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追求卓越止于至善工艺用水系统验证中的风险管理BEIJINGGELEGSCI.-TECH.CO.LTD梁勇2012-03-091北京·齐力佳·咨询内容概述系统设计中的风险控制系统安装的风险控制系统运行测试中的风险控制系统性能测试中的风险控制北京·齐力佳·咨询2第一部分概述内容工艺用水及其质量风险制药对工艺用水系统的要求常见的制水系统验证的基本流程北京·齐力佳·咨询3概述制药工艺用水饮用水中药材清洗；器具、容器的初洗；非无菌药品的配制、设备、容器、用具的清洗用水；无菌药品的内包材的初洗，如：西林瓶的初洗；禁止用于无菌药品的配制、稀释洗质量风险低纯化水注射用水无菌药品的配制、直接接触药品的内包材的最终清高PW/WFI是构成产品的一部分北京·齐力佳·咨询4概述工艺用水的质量风险制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的；而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）是通过管道连续流出的，随时取用的；其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到，通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，具有较高的质量风险。北京·齐力佳·咨询5概述对工艺用水系统的要求保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，工艺用水系统生产质量的稳定性和一致性是药品生产关注的重大问题。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。---新版GMP北京·齐力佳·咨询6概述对工艺用水系统的要求：相关文件各国GMPs《高纯水检查指南》1993年FDA发布《制药工程指南》第四卷：水和蒸汽系统，2001年ISPE发布北京·齐力佳·咨询7概述常见的纯化水系统制备系统絮凝剂水箱巴氏消毒器原水原水罐砂滤炭滤软水器保安滤器反渗透、EDI呼吸器预处理系统R3分配系统UV往使用点方向回水总有机碳TOC中间储罐呼吸过滤器WFI储罐北京·齐力佳·咨询8概述常见的注射用水系统多效蒸馏水机呼吸过滤器分配系统纯化水PW储罐循环水泵温度TOC制备系统纯蒸汽总有机碳使用点北京·齐力佳·咨询9概述验证的基本流程UserRequirementsSpecificationPerformanceQualification用户需求性能确认1设计2发展FunctionalSpecificationsOperationalQualification功能设计运行确认3DesignSpecificationsInstallationQualification设计规范（详细设计）安装确认BuildSystem构建体系（DQ、建造）北京·齐力佳·咨询10第二部分系统设计中的风险控制内容关于URS预处理系统设计风险制备系统设计风险循环系统设计风险控制系统设计风险北京·齐力佳·咨询11工艺用水系统的URS用户需求UserRequirementSpecification，简称URS描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件设计和验证将围绕URS展开北京·齐力佳·咨询12工艺用水系统的URS用户需求编制关注的风险点：建议采取团队合作的方法来完成，避免因一人或一个部门的知识和经验的不足导致内容不完善userQATeamwork团队合作engineer需要尽早确定，尽量避免后期的改动vendor北京·齐力佳·咨询13工艺用水系统的URS不完善的需求可能导致系统设计出现偏差或失败当设计失败的时候。。。QyD质量源于设计！北京·齐力佳·咨询14预处理系统设计风险设计依据需要重点关注原水水质、工艺用水水质；原水水质：季节变化可能影响水质，需要提供一年四季的水质检测报告；因环境的污染，建议提供历年的数据，以便更全面的掌握原水质量变化的趋势。北京·齐力佳·咨询15预处理系统设计风险多介质过滤器主要由不同粒径的石英砂等(如：锰砂、多孔陶瓷)材料组成，通过机械阻挠和吸附作用，截留水中悬浮颗粒、胶体、有机物，降低原水浊度对膜系统的影响；北京·齐力佳·咨询16预处理系统设计风险多介质过滤器风险点1：填料松紧不适度，填料过松导致产生沟沉现象，水未被充分过滤，过紧影响流速；组装时应注意松紧度；风险点2：原水中含有大量的悬浮物和胶体，多介质过滤器的污染负荷较大，影响处理效果控制措施：通过在进水管道投加絮凝剂，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接触），使水中大部分悬浮物和胶体变成微絮体在多介质滤层中截留而去除；添加絮凝剂需要注意原水的PH值。多数的絮凝剂靠水解产生胶体起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5时，其溶解度最小，利于胶体的形成。北京·齐力佳·咨询17预处理系统设计风险活性炭过滤器利用活性炭的吸附作用来除掉水中的有机物和余氯；风险点：活性炭过滤器因吸附了水中大量的有机物，导致微生物大量繁殖，从而影响预处理水质；测试数据表明消毒后平均3-6天后出水细菌数量可超过100cfu/ml；无专门的在线监测措施，取样检查将在几天后知道结果；北京·齐力佳·咨询18预处理系统设计风险活性炭过滤器的防污染控制措施：定期对炭滤装置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒北京·齐力佳·咨询19预处理系统设计风险炭滤对下游设备的影响当活性炭过滤器吸附饱和而又未及时更换活性炭时，原水中的铁、有机物、余氯会直接进入软水器，使树脂中毒，树脂一旦中毒，就无法用再生的方式使其恢复活性；同时余氯对下游的RO膜、树脂会产生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系统从此处以后，应避免盲管、死水段存在；下游水处理设备必须具备微生物控制措施（清洗、消毒）。北京·齐力佳·咨询20预处理系统设计风险原水软化设计风险点：原水硬度过高，钙、镁盐在反渗透膜表面因浓度急剧升高而形成难溶于水的沉淀物，堵塞反渗透膜孔，使反渗透膜的使用寿命缩短。控制措施：配备软水器来软化原水。通过水力控制阀来进行定时切换。21北京·齐力佳·咨询双罐设计，一用一备制备系统设计风险反渗透膜￠＜1nm的污染物，去除率≥90％分子量＞300道尔顿，去除率100％。北京·齐力佳·咨询22制备系统设计风险阻垢剂的使用风险点：原水质量较差时，即使经预处理后，在进入RO膜之前仍然含有一定浓度的碳酸盐、硫酸盐，在反渗透时因浓缩而析出，沉积、结垢在膜表面，损伤膜元件；控制措施：使用阻垢剂来增加碳酸盐的溶解度；按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会NationalSanitationFoundation)认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。北京·齐力佳·咨询23制备系统设计风险CO2的去除风险点：二氧化碳可直接通过反渗透膜,，反渗透产水中过量的二氧化碳可能会引起产水的电导率达不到药典的要求。控制措施1：在进入反渗透前可以通过加药箱添加NaOH调节PH值，使二氧化碳以离子形式溶解在水中，并通过RO膜脱气，除去二氧化碳。控制措施2：如果水中的CO2水平很高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10ppm,脱气有增加细菌负荷的可能性，应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将脱气器安在一级与二级反渗透之间。北京·齐力佳·咨询24制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点1：RO装置分离的各种污染物质可沉积在膜表面，影响膜元件的性能；控制措施：设计自动冲洗功能，在工作结束后进行3-5分钟的冲洗来加以去除。北京·齐力佳·咨询25制备系统设计风险反渗透装置的防污染措施风险点2：长期运行后，膜表面沉积较多的有机、无机盐结垢，影响膜性能，影响水通量、产水水质；控制措施：配置清洗装置，采用化学清洁剂，针对不同的材质的膜及污染进行清洗；但是应考虑清洁剂可能的残留，建议使用的是成分明确的酸碱类清洁剂可以通过测试PH值来检测。北京·齐力佳·咨询26制备系统设计风险EDIEDI单元不能去除水中所有的污染物,主要是去除离子的或可离子化的物质。注意进水水质要求：EDI单元必须防止因水垢、污垢、受热或氧化而退化，预处理及反渗透装置必须确保达到可以接受的水平。EDI在实际操作中是有温度限制的，大多数在10~40℃进行操作。EDI单元的消毒：化学剂消毒,包括:无机酸、碳酸钠、氢氧化钠、过氧化氢等。特殊制造的EDI模块可以采用80℃左右的热水消毒。北京·齐力佳·咨询27制备系统设计风险多效蒸馏水机大多数的设备是标准设计，但是仍然需要关注以下风险点：材质风险要求316L不锈钢；特别对于蒸馏水机来说，不合格的材料用于高温部位生产注射用水,使用一段时间后其内部颜色是褐色的,停机一段时间后其内部就会有锈蚀的杂质脱落,在水中出现小黑点。这种杂质不易清洗，只有连续用水冲刷内表面的结垢后才会消失,但是药品质量存在可能受到影响的风险。北京·齐力佳·咨询28制备系统设计风险多效蒸馏水机冷凝器的设计冷凝器需要安装0.22um的除菌滤器，防止停机后产生负压、微生物的污染，同时排放不凝气体；冷凝器设计要有倾斜角，尽量不残留余水；各效安装视镜。北京·齐力佳·咨询29制备系统设计风险多效蒸馏水机结构设计第一效蒸发器、冷凝器、热交换器均采用双管板结构；第一效和末效设计液位检测装置，具有液位超高排放功能；各效有下排放装置，用于浓水的排放；末效有浓水有防污水倒流装置；配管采用三维弯管，减少弯头焊接，以保证内表面质量；第一效蒸发器的工业蒸汽进汽管内的凝水(显弱酸性)如果不排净,将会腐蚀第一效的蒸发器列管,同时开机会伴有水锤现象,容易震裂蒸发器的焊缝而导致泄漏30北京·齐力佳·咨询循环系统设计风险分配方式的设计不管采用哪种分配方式，其目的是：维持水质，防止退化；按一定温度、流速输送至使用点；合理的成本控制。北京·齐力佳·咨询31循环系统设计风险分配设计中的两个概念“批量”配水批量概念至少使用两个贮水箱。一只水箱注水时，另一只使用水箱给各工序用水者供给制药用水。一只水箱从水最后处理系统装满水后，就拿开，并测试箱内的水。只有在测试后，水箱才可投入使用。水经过24小时后排放，但可延长时间。排水作业完成后，水箱和配水系统一般要消毒，然后再装水。“动态连续”配水利用单个储存容器来接收产水并在保证水质的前提下为不同工艺使用点供水，可以保证系统在用水高峰“动态连续”供水,此容器容积的合理选择是至关重要的。32北京·齐力佳·咨询循环系统设计风险分配设计中的两个概念“批量”配水概念较之“动态/连续”配水概念的优点是：批次水箱使用前，对水都要作测试（每生产批次使用的水，都要跟踪并识别），适用于小型系统；“动态/连续”配水概念的优点包括寿命循环费低以及贮水箱周围的复杂管路少和运行效率高得多；系统的可靠性应通过验证来确认。北京·齐力佳·咨询33循环系统设计风险分配方式的决策一旦选择了一个系统配水概念，应仔细评价储存和分配设计问题：环路的设计：是否需要串联的或平行的环路；冷却方式：蒸汽的、分支环路、多分支换热器组合；再加热的要求；工艺使用点的温度要求：热的(70℃以上)、冷的(4～10℃）或常温的系统消毒方法(蒸汽,热水，臭氧,或化学法)。分配方式设计可以参考ISPE推荐的8种分配系统设计方式。北京·齐力佳·咨询34循环系统设计风险关注的风险点：水返回要通过罐顶部的喷淋球来确保整个顶部表面是润湿的；系统温度需要维持在70℃以上（可以随时监控回水温度），储罐温度的维持是通过供应蒸汽到夹套里面,或者在循环环路上使用换热器；防止循环泵产生气蚀：可以通过计算高蒸汽压的热水在正的吸入高度下来解决；呼吸器上凝结的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未参与循环，可能带来污染，可以在呼吸其上安装低压蒸汽夹套或电加热夹套来解决；红绣的形成：红锈可以通过钝化和在低温下的操作来控制；防止人员烫伤。北京·齐力佳·咨询35循环系统设计风险终端冷却的设计工艺终端经常需要经冷却的水，需要设计专门的冷却方式，并配备双管板换热器来实现。设计风险主要关注：换热器及下游管路能否消毒、使用过程中是否有冷却后的水回流到主循环系统的风险常见的设计有以下三种：北京·齐力佳·咨