高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识

高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识中华医学会内分泌学分会共识要点•目前中国高尿酸血症（HUA）呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。•HUA是多种心血管危险因素及相关疾病（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。•HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于治疗药物的选择。•生活方式指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略。•痛风作为与HUA直接因果相关的疾病，应严格控制SUA在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并长期维持。•对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治疗。20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）的患病率呈逐年上升趋势，特别是在经济发达的城市和沿海地区，HUA患病率达5%～23.5%，接近西方发达国家的水平。HUA与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。一、HUA的流行病学HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，且有一定的地区差异。更重要的是，HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。1998年上海HUA患病率为10.1%；2003年南京HUA患病率为13.3%；2004年广州HUA患病率高达21.8%；2009年山东HUA患病率为16.7%，比同地区2004年明显增加，而且随着年龄增长而增高。2010年江苏农村HUA患病率达12.2%。同期黑龙江、内蒙古HUA患病率达13.7%，且男性高达21%。2006年宁波男、女性HUA患病年龄分别为43.6±12.9岁和55.7±12.4岁，比1998年的上海调查结果中男、女性患病年龄分别提前15岁和10岁。HUA的危害HUA与代谢综合征（metabolicsyndrome,MS）、2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。HUA的危害当SUA分别为360μmol/L,360～414μmol/L,420～474μmol/L,480～534μmol/L,540～594μmol/L和600μmol/L时，MS的发生率分别为18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈显著正相关。SUA水平与胰岛素抵抗显著相关，与体质量指数（BMI）和腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。HUA的危害HUA是T2DM发生发展的独立危险因素，T2DM发病风险随着SUA水平的升高而增加。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新发糖尿病的风险增加17%。SUA是高血压发病的独立危险因素，尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者。SUA水平每增加60μmol/L，高血压发病相对危险增加13%。HUA的危害SUA可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素。Meta分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，HUA患者的冠心病（CHD）总体发生风险为1.09，HUA患者CHD死亡的风险为1.16。SUA每增加60μmol/L，与正常SUA相比，CHD死亡的风险增加12%。HUA更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。降低SUA可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。HUA的危害SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。大量研究证实，随着SUA的增高，慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降，而且，SUA也是急慢性肾功能衰竭发生及预后差的强有力的预测因素。而肾功能不全，eGFR60ml/min/1.73m2时痛风的风险急剧增加。降低SUA对肾脏疾病的控制有益。在日本，对于CKD3级以上的患者，常规治疗方案推荐使用降尿酸治疗延缓CKD进展，预防心血管事件发生。HUA和痛风的关系HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。随着SUA水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高，但是大多数HUA并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害才出现痛风；少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范围，因此，HUA不能等同于痛风。仅依据SUA水平既不能确定痛风的诊断，也不能排除诊断。一项3年的临床观察期间，SUA水平越高，一年后痛风的复发率也越高，显示出SUA360μmol/L与痛风发作的显著相关性。将SUA控制在300μmol/L以下更有利于痛风石的溶解。二、HUA的诊断标准HUA的定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性420μmol/L，女性360μmol/L。分型诊断HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min。（二）尿酸生成过多型：尿酸排泄0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄0.51mg·kg-1·h-1，尿酸清除率6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分钟尿量/SUA）分型诊断考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除（Ccr）校正，根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下：10%为尿酸生成过多型，5%为尿酸排泄不良型，5%～10%为混合型。临床研究结果显示，90%的原发性HUA属于尿酸排泄不良型。三、HUA的筛查和预防HUA的高危人群包括：高龄、男性、肥胖、一级亲属中有痛风史、静坐的生活方式等。对于高危人群，建议定期进行筛查，通过检测SUA，及早发现HUA。各种危险因素（一）饮食因素：高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。（二）疾病因素：HUA多与心血管和代谢性疾病伴发，相互作用，相互影响。因此注意对这些患者进行SUA检测，及早发现HUA。（三）避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物：建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。而小剂量阿司匹林（325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。四、HUA患者SUA的控制目标及干预治疗切点控制目标：SUA360μmol/L（对于有痛风发作的患者，SUA300μmol/L）。干预治疗切点：SUA高于420μmol/L（男性），360μmol/L（女性）。对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在360μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300μmol/L以下，以防止反复发作。对于无心血管危险因素或无心血管伴发疾病的HUA者，建议仍给予相应的干预方案。五、HUA的治疗一般治疗积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素。痛风的治疗路径。一般治疗1.生活方式指导生活方式改变包括：健康饮食、限制烟酒、坚持运动和控制体重等。改变生活方式同时也有利于对伴发症（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血症及高血压）的管理。积极开展患者医学教育，提高患者防病治病的意识，提高治疗依从性。荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低10%～18%的SUA[58]或使SUA降低70～90μmol/L。1健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主，建议见表1。2多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。3坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。一般治疗2.适当碱化尿液当尿pH6.0以下时，需碱化尿液。尿pH6.2～6.9有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿pH7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此碱化尿液过程中要检测尿pH。常用药物：碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠。（二）积极治疗与SUA升高相关的危险因素积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。（三）痛风的治疗路径（四）HUA治疗路径（五）降尿酸药物的选择根据患者的病情及HUA分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用。目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆。抑制尿酸合成的药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）XOI抑制尿酸合成，包括别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少。非布索坦，为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。别嘌呤醇——作用机制•结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性→影响其他嘌呤及嘧啶代谢。除了抑制黄嘌呤氧化酶（XO）之外，还抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代谢中的其它酶类(如:鸟嘌呤脱氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)。→导致不良反应较多，毒副作用比较大服用该药的患者中，约有5%的患者不耐受，因为它的毒副作用而终止治疗，可能出现发热、皮疹、脱发、肾损害以及致命的过敏性肝坏死。约有2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡。•只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→需重复大剂量给药维持较高的药物水平→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始剂量≤100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量≤50mg/d每周可递增50～100mg，一日最大量≤600mg肌酐清除率检查肾功能：-Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr15ml/min，禁用别嘌呤醇用法常见不良反应1、过敏，重度过敏者禁用（迟发性血管炎，剥脱性皮炎，常致死）2、肾功能不全增加重度过敏的发生危险，应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。3、对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，发生别嘌呤醇相关的严重过敏性药疹危险性增高轻者：固定性红斑型、麻疹样红斑型、荨麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重症多形红斑型（SJS）、大疱性表皮坏死松解型（TEN）、剥脱性皮炎型别嘌呤醇引起的皮疹Weneed…服用别嘌呤醇患者中药疹发生率1.5%-2%病死率：SJS:5-10%;TEN:30-40%服用别嘌呤醇是导致重症药疹的最主要原因潜伏期比较长体内代谢慢，老年患者因伴有不同程度的肾损害，该药在体内代谢时间长，易蓄积别嘌呤醇——不良反应新型降尿酸药耐受性更好疗效更优非布司他——作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂药代动力学吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果。分布：血浆蛋白结合率99.2％代谢：药物主要经肝脏代谢，代谢为非活性物质，对嘌呤或嘧啶分解代