96抗动脉粥样硬化药

抗动脉粥样硬化药物主讲:万亚玲制作:王如治疗原则饮食控制：限制热量摄取低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油抗动脉粥样硬化药多烯不饱和脂肪酸类：亚油酸等降低LP(a)的药物:烟酸等抗氧化药：普罗布考（probucol）保护动脉内皮药：硫酸软骨素A抗动脉粥样硬化药物分类降血脂药（Lipid-loweringdrugs）1影响胆固醇合成:HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀(sinvatatin)2影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂，如考来烯胺(colestyramine)；抑制ACAT，如甲基油酰胺3影响脂蛋白合成、转运及分解：苯氧酸类:氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil)烟酸类：烟酸(nicotinicacid)3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。HMG-CoA还原酶抑制剂口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，2~4h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t1/2约3h。【体内过程】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇【他汀类主要作用机制】（他汀类，statin）HMG-CoA还原酶Ch合成肝脏LDL受体表达ApoB-100合成LDLIDL清除VLDL合成他汀类药物对血脂水平的影响药物剂量血脂及脂蛋白变化（%）(mg/d)TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀40-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他汀40-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀20-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀10-27.4-35.5+4.2-18.3阿伐他汀20-34.5-44.3+12.1-33.2【药理作用和机制】1、抑制HMG－CoA还原酶的活性洛伐他汀（lovastatin）2、非调血脂作用改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等1．高脂蛋白血症和高脂血症：Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症；Ⅱ型糖尿病和肾病综合征致高脂血症。2．预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二级预防，明显降低发病率和死亡率。3．肾病综合征：调血脂及降低肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。4．抑制血管成形术后再狭窄。【临床应用】一般剂量无严重不良反应。1）少数患者有胃肠道反应、头痛或皮疹。2）约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停药，即活动性肝炎，肝功能不全者禁用。3）极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。4）因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。【不良反应】拜斯亭事件：2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等。普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C的作用比lovastatin强。其他同类药氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药安全。阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他汀类药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是胃肠道反应，与剂量无关。(二)胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）【药理作用】此类药物进人肠道后不被吸收（此类药为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物），与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。其强度与剂量有关，apoB也相应降低，但HDL几无改变对TG和VLDL的影响较小。【作用机制】CH7-а-羟化酶肝..胆汁酸肠道重吸收.负反馈考来烯胺肠道络合物排出体外胆汁酸重吸收胆汁酸7-а-羟化酶活性CH转化成胆汁酸肝CH肠胆汁酸CH吸收【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。【不良反应】少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等可干扰脂溶性维生素吸收。（三）烟酸类烟酸（nicotinicacid，尼克酸，水溶性维生素），天然存在于动物肝脏、肉类、米糠、麦麸、番茄和鱼等食物中。大剂量为广谱降血脂药。烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；烟酸降低血浆TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用药5～7日生效，3～5周达Emax与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，升高血浆HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物【药理作用】1.甘油三酯脂肪酶游离脂肪酸TG,VLDL,LDL2.HMG-CoA还原酶血浆总胆固醇烟酸树脂HMG-CoA还原酶抑制剂LDL-胆固醇：》69%。3.HDL-胆固醇4.抑制血小板聚集、扩张血管【临床应用】广谱调血脂药，对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物除I型外，对各型高脂血症均有效，能降低血浆中包括CM、VLDL、IDL、LDL和Lp（a)等所有可致动脉粥样硬化的脂蛋白。与胆汁酸结合树脂和苯氧酸类药物合用，可提高疗效。【不良反应】1.面部皮肤潮红（因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒）2.胃肠刺激症状，可诱发和加重溃疡；大剂量可引起血糖升高，尿酸增加，肝功能异常。禁用：II型糖尿病、痛风、溃疡病、活动性肝炎。注意：长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率（四）苯氧酸类氯贝丁酯（60年代）吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特、非诺贝特环丙贝特（80年代）Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平。作用机制尚未完全阐明。目前认为：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；②增加脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG水平降低；③减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；④促进肠道胆固醇的排泄。吉非贝齐（gemfibrozil）【药理作用与机制】【临床应用】主要用于IIa、IIb和IV型高脂血症患者。吉非贝齐及新一代贝特类:对高VLDL、高IDL及高TG效佳。【不良反应】氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。有轻度升高血糖的作用，故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。与lovastatin合用时约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。【药物相互作用】Benzafibrate是治疗Ⅳ型和以TG升高为主的高脂血症的首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。Ciprofibrate特别适应于有三酰甘油升高和HDL-胆固醇低下的患者。Clofibrate用于Ⅲ型高脂血症有特效。Fenofibrate治疗Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。新一代的贝特类不良反应轻微。最常见的为短暂的胃肠道反应，血清转氨酶轻度升高。Fenofibrate和benzafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高，因此长期用药应定期检查肝、肾功能。本类药物可使部分患者出现肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌无力的症状。而clofibrate还可致皮疹、脱发、无力、乳房触痛、阳萎和性欲降低。动物实验证实，大剂量时可引起良性和恶性肝脏肿瘤。其他同类药n-3类：-亚麻油酸、长链PUFA：二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，降血脂作用较显著。海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂）n-6类：亚油酸和-亚麻油酸，降血脂作用弱。玉米油葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中，【药理作用】又称不饱和脂肪酸。根据不饱和双键开始出现的位置分为：（五）多烯脂肪酸类【机制】1、与胆固醇结合成酯使胆固醇易于转运、代谢和排泄血中胆固醇、甘油三酯降低。2、N-3类：可抑制血小板聚集，降低血液粘滞度。【临床应用】高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。也可用于糖尿病并发高脂血症。【不良反应】长期应用可诱发胆结石和自发性出血等。（六）ACAT抑制剂介绍【机制】酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶是体内许多组织细胞催化脂肪酸酰基辅酶A和胆固醇生成胆固醇酯的一种酶，正常生理条件下，它可避免由于游离胆固醇过多对细胞造成伤害，对胆固醇的吸收和代谢平衡起重要调节作用。但在病理条件下，它会造成过多的胆固醇酯被动脉壁巨噬细胞和平滑肌细胞无限制的摄取堆积，在动脉粥样硬化的早期过程中起着重要的作用。若此酶的活性被抑制，则使血浆及病变部位游离胆固醇减少，阻滞As发展。【代表药物】亚油酰甲苄胺（melinamide）是第一个应用于临床的ACAT抑制剂，1983年上市，随后相继有许多酰胺类、苯基咪唑类、脲类等化合物合成，一些已进入临床研究。（六）降低Lp（a）的药物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素。降低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点。现将有一定疗效的药物列于表（八）抗氧化剂ox-LDL促进AS病变发生和发展。LP(a)和VLDL被氧化可增强其致AS作用。HDL被氧化可转化为致AS作用。普罗布考(probucol,丙丁酚)【药理作用】1．抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。2．调血脂：TC↓10%～20%,LDL-C↓5%～15%,HDL-C及apoAI同时明显升高