中药饮片厂如何准备GMP认证[1][2]

中药饮片厂如何准备GMP认证广州国健医药咨询服务有限公司GuangzhouGuojianMedicineConsultingServiceCo.,Ltd.“GMP”定义GMP是英文“GoodManufacturePractice“一词的缩写，中文翻译为《药品生产质量规范》。中药材：中药材是在中医药基础理论指导下，对天然来源的动物、植物、矿物（除人工制品和鲜品外）通过采捕收集、加工干燥、包装贮藏等工序制成一定规格的药材，通称为中药材。中药饮片：是指中药材通过净制、切制或炮制操作，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要。总目录1．中药饮片GMP认证准备工作进度2.中药饮片GMP认证检查项目的介绍3.如何进行硬件改造4.如何建立企业生产质量GMP文件体系5.如何进行人员配置和培训6.迎审的准备工作7.GMP认证的意义8.结束语1．中药饮片GMP认证准备工作进度进度表序号项目时间1硬件改造1-3个月2GMP文件体系的建立、磨合、修订和运行2-3个月3迎检准备，包括企业自查和整改、制订申报资料等1个月总共4-7个月2.中药饮片GMP认证检查项目的介绍中药饮片GMP认证检查项目共111项，其中关键项目（条款号前加“*”）18项，一般项目93项。专门为毒性药材制订的项目有6条，3条关键项目和3条一般项目。18项关键项目为：企业是否建立了与质量保证体系相适应的组织机构，是否明确了各级机构和人员的职责；企业的生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任；毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的饮片生产是否符合国家有关规定，是否有专用设备和生产线;物料是否符合药品标准、包装材料标准和其他有关标准，不会对中药饮片质量产生不良影响。进口药材是否有国家食品药品监管部门批准的证明文件；不合格的物料是否在专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理；毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材是否按规定验收、储存、保管，是否设置有专库或专柜；毒性药材(含按麻醉药品管理的药材)等有特殊要求的药材的外包装上是否有明显的规定标志；生产过程中关键工序是否进行设备验证和工艺验证；18项关键项目为（续）：是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行；中药饮片是否按照国家药品标准炮制，没有国家药品标准的是否按省级药监局制定的炮制规范炮制；是否以同一生产周期、同一批中药材生产的、相对均质的中药饮片为同一批号；生产用水的质量标准是否不低于饮用水的质量标准质量文件中是否有中药材、辅料、保障材料、中间产品、中药饮片的质量标准及其检验操作规程；质量管理部门是否严格履行物料和中间产品使用的决定权；中药饮片放行前是否由质量管理部门对有关记录进行审核，并由审核人员签字；质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责；质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出据检验报告的职责。结果评定:项目结果严重缺陷一般缺陷0≤18通过GMP认证019-37限期6个月整改后追踪检查≤3≤18不通过GMP认证≤318结果3--通过GMP认证3.如何进行硬件改造3．1硬件——实施GMP管理的基本条件降低人为差错、防止交叉污染的措施；硬件、软件方面措施并举，缺一不可。3．2厂房需合理布局重要原则：避免生产区域中人流、物流的混杂人员和物料进入生产区分设专业通道，物料传递路线要短。生产布局顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返。生产、储存区域不得用作非区域内工作人员的通道。同一操作室内不能同时生产两个或两个以上不同品种，或同一品种不同规格的产品。直接口服的中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房要符合洁净区要求（30万级）洁净室（区）空气洁净度级别表洁净级别尘粒最大允许数/m3微生物数量最大允许数≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿300000级1050000060000—15洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在18~26℃，相对温度应控制在45%~65%。3．3储存区与生产规模相适应的面积和空间。一般分为药材库、成品库、包装材料库、辅料库、标签库、中间产品库；对仓库进行划区、色标管理；仓库的环境条件：常温库：10~30℃，相对湿度60~75%阴凉库：不超过25℃，相对湿度60~75%冷库：2~10℃，相对湿度60~75%3．4厂房地面、墙壁、天棚等内表面需平整，不易产生脱落物，不易滋生霉菌。3．5生产用水的质量标准应不低于饮用水标准。3．6生产过程中产生的废气、废水、粉尘等需经处理后排放并符合国家环保要求。并由当地具有环境检验、监测资质的单位出具符合要求的相关证明文件。3．7筛选、切制、粉碎等易产尘的操作间是否安装捕吸尘等设施。右图为捕尘设施范例3．8生产、动力、检验设备符合要求与中药材、中药饮片直接接触的设备、工具、容器表面材质不与中药材、中药饮片起化学变化或吸附中药材、中药饮片。设备、工具、容器内表面材质应易清洗或消毒，不易产生脱落物。3．9计量器具应定期校验3．10毒性药材特别要求独立设置毒性药材生产的专用设备及生产线。毒性药材与非毒性药材的生产设施应严格分开。4.如何建立企业生产质量GMP文件体系GMP的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。4．1文件结构：按照《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的内容，建立12个管理子目录，即：组织机构与人员/文件/厂房与设施/生产管理/设备/质量管理/物料/产品销售与收回/卫生/投诉与不良反应报告/验证/自检4．2GMP文件编写编写要求：要确保内容准确，不可模棱两可，可操作性要强；格式统一。编写过程：GMP文件初稿审核、修改、监督、检查GMP文件在实际工作中运行情况，并调整、改进、再进行磨合。4．3表头格式（举例）题目:编码:页码:颁发部门：颁发部门：新订：√替代：执行日期：起草人：日期：起草人：日期：审核人：日期：批准人：日期：变更修订号：批准日期：执行日期：变更修订号：批准日期：执行日期：变更原因及目的：4．4文件的类型：文件须涉及GMP的所有方面，根据文件的含义分为两大类：标准类文件(SMP、SOP)记录类文件(SOR)标准类文件、记录类文件均有关连性，相互支持、相互约束注：SMP：管理规程SOP：标准操作规程SOR：记录表格4．4．1．技术标准产品工艺规程。质量标准（原辅料、工艺用水、半成品、中间体、包装材料、成品等）。其他（检验操作规程等）。工艺规程（举例）1、产品概述2、生产依据3、工艺流程4、炮制工艺操作要求5、原料规格(等级)质量标准6、中间产品、成品质量标准7、成品贮存及注意事项8、工艺卫生要求9、主要设备列表：10、生产过程质量监控点11、物料平衡12、消耗定额及收率13、包装规格：14、技术安全及劳动保护15、劳动组织与岗位定员4．4．2．管理标准生产管理标准，含如下项目。（1）物料管理（原辅料、半成品、中间体、包装材料、成品等）；（2）生产工序管理（包括无菌、特殊药品生产工序等）；（3）设备、器具管理；（4）人员操作管理（包括人员培训等）。卫生管理，含如下项目。（1）厂房、设备、设施卫生管理；（2）操作人员卫生管理。质量管理，含下列项目。（1）取样管理（原辅料、半成品、中间体、包装材料，成品等）；（2）质量检验结果评论方法。验证管理，含下列项目。（1）验证工作基本程序；（2）再验证管理。验证管理生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证验证步骤：确定验证对象→提出验证项目→制定验证方案→审批验证方案→实施验证中药饮片生产的关键工序主要是指净制、浸润、干燥、蒸煮、炒、煅等。设备验证是指对饮片生产设备的设计、选型、安装、运行及的正确性及工艺适用性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。验证文件验证方案♦验证项目名称、文件编码、编制人、编制日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期；♦阐述验证目的、验证组织及职责、验证依据、验证条件、验证范围、验证内容。其中应详述验证内容的试验方法、程序，取样、检测方法及合格标准；♦审核批准验证方案；♦实施验证*验证测试过程数据记录；*取样检测记录；*过程数据分析、偏差分析。验证报告♦验证结果总结、评价及建议。验证小组成员签字。验证批准人签发验证结论及验证证书。4．4．3．操作标准岗位责任制。岗位操作法（包括岗位SOP）。其他SOP，如设备校验、清洁，人员更衣、环境监测等。岗位标准操作规程（举例）表头（略）目的：建立XX岗位操作法，使操作者能进行正确XX。适用范围：适用于仓库保管员及生产部XX岗位。责任者：仓库保管员、质管员、车间负责人、XX操作人员。内容：1、生产前准备XXX（略）2、标准操作过程XXX（略）3生产结束XXX（略）4．4．4．记录凭证文凭4．4．4．1生产管理记录（1）物料管理记录。（2）批生产记录（包括岗位操作记录）。（3）批包装记录。批生产记录设计(举例)生产制造过程记录生产时间设备清洁操作记录物料投入操作人员签字关键内容复核过程控制结果产品（中间产品、成品）物料转移偏差说明其它信息•物料平衡理论产量实际产量废品量取样量回收量平衡标准与计算标准平衡结果收率•生产周期等4．4．4．2．质量管理记录批质量检验记录（包括留样观察等）。其他记录（包括质量申诉、用户访问、退货记录、稳定性试验记录、自检记录等）。4．4．4．3．监测、维修、校验使用记录厂房。设备（包括仪器、仪表等）。设施。4．4．4．4．销售记录4．4．4．5．验证记录注意：炮制方法必须符合《中国药典》和《全国炮制规范》或省、自治区、直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定。切制生产过程的主要控制点（示例）物料预处理物料检查（品名、批号、性状等）配料生产前清场检查计量器具检查称量及称量记录确认切制生产前清场检查确认长度、大小、片型、厚薄等确认中间产品杂质、水分等检查内包装生产前清场检查确认装量差异外包装生产前清场检查结果确认物料检查（小盒、中盒、纸箱、说明书等）生产批号、有效期确认小盒、中盒、装箱等包装质量和包装数量确认收率确认5.如何进行人员配置和培训5．1．人员要求：企业负责人：具有大专以上学历或中级以上技术职称，并具有中药专业知识。生产和质量管理部门负责人，具有中医药大专以上学历，3年以上实际工作经验或中医药中专学历，5年以上实际工作经验。质量保证员：具有中药专业知识。人员要求（续）：从事药材炮制操作人员应具有中药炮制专业知识和实际操作技能。从事质量检验的人员应具有检验理论知识，掌握相关质量标准和实际操作技能，并具有经验鉴别能力。（参加药监局举办的检验员培训。）从事仓储保管、养护人员应掌握中药材、中药饮片贮存养护知识与技能。5．2．建立组织机构依据GMP的要求，建立完善的组织机构，明确各职能部门具体职责；明确各岗位人员的工作职责。生产管理和质量管理部门负责人，不得互相兼任。组织机构图（范例）5．3．建立GMP认证工作领导小组以企业负责人为小组组长，各部门负责人为组员；各部门通力合作，做好GMP认证工作。6.迎审的准备工作6．1．自查制订自查计划及方案现场自查出具自查报告对自查中发现的问题进行整改完善GMP体系6．2．GMP认证申报准备申报资料提交申报资料迎接GMP认证专家检查组的审核7.GMP认证的意义7．1.减少人为差错到最低限度；提供人员素质和操作水平。7．2.防止中药饮片受到污染、交叉污染和混淆；保持生产环境、生产过程是稳定的、可靠的、可控的。7．3建立中药饮片全过程的质量保证体系（QAS），确保中药饮片质量。定义：QA（QualityAssurance）：质量保证QC(QualityControl)：质量控制GMP的