高血压联合治疗

降压治疗与心血管危险控制的基本观点长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率降压治疗的益处主要来自血压降低获益大小受患者心血管危险程度,血压控制目标水平,治疗方案降压以外有利作用或不利作用的影响-52-38-21-16-60-50-40-30-20-100心衰致死/非致死性卒中心血管死亡致死/非致死性冠心病事件危险下降降压治疗的益处收缩压降低10~12mmHg或舒张压降低5~6mmHg目前公认的降压目标一般140/90mmHg老年人150/90mmHg糖尿病、心血管病、肾病＜130/80mmHg高血压为什么需要联合降压治疗(1)高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂血容量过多RAAS,交感神经内皮功能等一类药物只针对一种发病机制,难以对所有病人有效一种降压药降压达标率只有40~50%高血压为什么需要联合降压治疗（2）单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加不同作用机制降压药小剂量联合应用,可增加降压疗效,而不增加副作用两种降压药的有些副作用可能相互抵消或减轻高血压为什么需要联合降压治疗（3）不同峰效应时间药物联合应用可以延长降压作用时间卡托普利单用每日服药2~3次卡托普利+氢氯噻嗪每日只需服药1次高血压为什么需要联合降压治疗（4）联合治疗可能加强靶器官保护作用利尿剂对脑卒中有保护作用ACEI对脑卒中和肾有保护作用利尿剂+ACEI更好控制血压对脑卒中和肾更好的保护作用3268376339612476单药治疗联合治疗44562674HOT研究单药治疗和联合治疗的情况比较90mmHg85mmHg80mmHgDBP全球亚洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/787271615754484501020304050607080INVESTALLHATLIFEINVESTInternationalVerapamilSR-TrandolaprilStudyVeratranChlorAmlLisLosAten140/90mmHg病人数%INVEST需2种以上降压药82%需3种以上降压药51%单药治疗18%联合治疗是高血压临床实践中最广泛应用的治疗方案01234UKPDS(DBP85mmHg)ABCD(DBP75mmHg)MDRD(MAP92mmHg)HOT(DBP80mmHg)AASK(MAP92mmHg)降压药物数量控制血压要用多少种药物2228730255075100UKPDSHOTINSIGHT%(卡托普利)(非洛地平)(拜新同)单一药物降压有效性临床上常用的降压药•利尿剂:排钾利尿剂,保钾利尿剂•CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB•ß受体阻滞剂:美托洛尔,比索洛尔,阿替洛尔等•ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等•ARB:氯沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦等•а1受体阻滞剂:特拉唑嗪,多沙唑嗪等•抗交感神经药物:利血平等•中枢降压药:可乐定,甲基多巴,莫索尼定等高血压联合治疗的原则不同作用机制降压药联合(如ACEI/ARB+利尿剂/CCB)相同作用机制药物联合(如DHP-CCB+NDHP-CCB,ACEI+ARB)副作用相互抵消或减轻的药物联合(如DHP-CCB+ßB,CCB+ACEI)血压形成机制血压与心输出量(CO)成正比外周阻力(SVR)成正比CO=SV×HR(心肌收缩力×心率)SVR(小动脉直径)根据不同作用机制选择联合用药(1)COSVR利尿剂CCBACEIß受体阻滞剂ARB根据不同作用机制选择联合用药(2)减少血容量RAAS抑制DACEIARBCCBβ-BESC/ESH联合用药选择利尿剂α1BβBCCBARBACEI红线为最值得推荐的联合绿线为目前证据不足的联合ABCD联合治疗方案第三步第二步第一步年龄55岁和非黑人年龄≥55岁或黑人A或BC或DA或B+C或DA或B+C+D加用a阻滞剂、螺内脂或其它利尿剂第四部年龄55岁和非黑人NICE联合治疗方案年龄≥55岁或任何年龄黑人C或D年龄55岁第三步第二步第一步A+C或A+DA+C+D加a阻滞剂或其它利尿剂，或ß阻滞剂考虑专家会诊第四部A老年收缩期高血压联合治疗方案DA+D+CC+BA+D老年收缩期高血压CB+D或C+A或C+A+BDB+D+C糖尿病伴高血压联合治疗方案糖尿病伴高血压ACEIACEI+DACEI+D+CARB+C+B螺内脂＋C肾素（10mU/L)肾素（≤10mU/L)螺内脂＋C+ARB螺内脂＋C+ARB+多沙唑嗪不宜联合应用的几种情况疗效不互补:相同作用机制的不同种药物如尼群地平和硝苯地平卡托普利和依那普利副作用可能会叠加的药物如ß受体阻滞剂和NDHP-CCBACEI/ARB和保钾利尿剂联合治疗方案(1)ACEI/ARB+利尿剂（NICE指南推荐的两种联合治疗方案之一）降压疗效互补:ACEI/ARB抑制RAAS,利尿剂减少血容量利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间,使降压更平稳不良反应抵消:利尿剂引起的低钾,RAAS激活,胰岛素抵抗,糖耐量异常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消联合治疗方案(2)ACEI/ARB+CCB（NICE指南推荐的两种联合方案之一）降压协同作用:两者都使SVR减小不良反应抵消:CCB引起的交感神经兴奋及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重构,保护肾功能,减少蛋白尿,CCB有抗心绞痛的作用对血糖和脂质代谢无不良影响NICE联合治疗研究(NifedipineandCandesartanCombination)硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究Jhypertens.2005;23:445-453.NICE试验：拜新同联合ARBVsARB单药加量联合治疗方案更有效提高血压达标率Jhypertens.2005;23:445-453.NICE研究：拜新同＋ARB更有效降低UAE75％25％中位数P0.05P0.05NSNS8周16周ARB加量（n=52）拜新同联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）注UAE：尿白蛋白排泄率Jhypertens.2005;23:445-453.ASCOT-BPLA病例数19342例治疗分组培哚普利+氨氯地平(A+C)阿替洛尔+苄氟噻嗪(B+D)血压平均差异2.7/1.9mmHg(A+C优于B+D)ASCOT-BPLA结果(1)致死和非致死卒中23%(P=0.0003)(5)新发糖尿病30%(P0.0001)(3)心血管死亡24%(P+0.001)(2)总的心血管事件及血运重建16%(P0.0001)(4)全因死亡11%(P=0.0247)ACCOMPLISH研究•比较CCB+ACEI和ACEI+HCTZ•11462名高危高血压患者•平均随诊39个月•入选人群：-年龄≥55岁-SBP≥160mmHg或正服用降压药-有心血管或肾脏病或靶器官损伤的临床证据（KennethAetal.AJH2004,17:793-801)ACCOMPLISH研究•氨氯地平5mg氨氯地平5mg氨氯地平10mg加用其他贝那普利20mg贝那普利40mg贝那普利40mg降压药（n=5713)•贝那普利20mg贝那普利40mg贝那普利40mg加用其他HCTZ12.5mgHCTZ12.5mgHCTZ25mg降压药(n=5733)ACCOMPLISH研究•一级终点（心血管发病率和死亡率）-心血管死亡-非致死性心梗-非致死性卒中-因不稳定性心绞痛入院-冠脉重建操作（PCI或CABG）-猝死复苏ACCOMPLISH研究氨氯地平贝那普利HCTZ贝那普利SBP（mmHg)129.3130DBP(mmHg)71.172.8ACCOMPLISH研究•血压差异0.7/1.6mmHg•一级终点（混合CV发病率/死亡率）↓20%-心血管死亡↓19%-非致死性心梗↓19%-非致死性卒中↓13%-不稳定性心绞痛入院↓26%-冠脉重建操作↓15%ACCOMPLISH研究ACCOMPLISH研究再一次证明：ACEI+CCB可能是比较优越的联合治疗方案联合治疗方案(3)CCB+β受体阻滞剂降压疗效互补:CCB减少SVR和血容量,β受体阻滞剂减少CO不良反应抵消:CCB可抵消β受体阻滞剂引起的SVR增高,β受体阻滞剂可抵消CCB引起的交感神经兴奋(心悸等)抗心绞痛作用增强联合治疗方案(4)NDHP-CCB+利尿剂降压疗效互补:CCB减少SVR,利尿剂减少血容量不良反应抵消:利尿剂激活交感神经和RAAS可被NDHP-CCB抵消缺点:CCB引起的踝部水肿不能被利尿剂消除(DHP-CCB和利尿剂联合都有激活交感神经和RAAS作用,因而不是最好的联合联合治疗方案(5)β受体阻滞剂+利尿剂降压疗效协同:β受体阻滞剂使CO降低,利尿剂使血容量降低不良反应抵消:利尿剂引起的交感神经兴奋可被抵消β受体阻滞剂其它作用:利尿剂可缓解心衰症状,β受体阻滞剂可改善心衰预后缺点:对血糖,血脂,血尿酸代谢有不利影响,因而合并糖尿病,痛风及高脂血症者不宜使用联合治疗的方案(6)ACEI/ARB+ß受体阻滞剂降压疗效:有待进一步积累经验血管紧张素原ßB肾素AⅠAⅡACEACEI疗效相互拮抗血管紧张素原ßB肾素AⅠAⅡ相互加强ACEACEI联合治疗的方案(6)ACEI/ARB+ß受体阻滞剂高血压合并心衰:已证明有效COMET:а1ß受体阻滞剂+ACEIVal-HeFT:ARB+ß受体阻滞剂三联治疗:ß受体阻滞剂+ACEI+ARB未证明有效(Val-HeFT)联合治疗方案(7)ACEI+ARB血管紧张素原AⅠAⅡACEIAT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的AⅡ,醛固酮升高,因而可能有协同降压作用旁路联合治疗的方案(7)ACEI+ARB器官保护方面的协同保护作用心功能,蛋白尿CALM,Val-HeFT,CHARM-added联合治疗的方案(7)ACEI+ARB目前只用于重度高血压或合并心衰,蛋白尿病人的最后选择ACEI+ARB是否是一种合理的选择？•CHARM-added(2548人）研究：对于已经服用ACEI或β受体阻滞剂的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15%•COOPERATE（336人）试验：无糖尿病的肾病患者，ACEI联合氯沙坦与ACEI或ARB单用相比，更有效的降低联合终点，改善尿蛋白的排泄ACEI+ARB是否是一种合理的选择？ONTARGET研究•雷米普利（10mg)vs替米沙坦(80mg)vs雷米普利(10mg)+替米沙坦(80mg)•40个国家733个中心25620个病人•随机、双盲、双模拟•随访56个月，99.8%的结果经过查证ONTARGET研究的结果结果替米vs雷米联合用药vs雷米RR(95%CI)RR（95%CI）•CV死亡/MI/卒中/CHF入院1.01(0.94-1.09)0.99(0.92-1.07)•CV死亡/MI/卒中0.99(0.91-1.07)1.00(0.93-1.09)•MI1.07(0.94-1.22)1.08(0.94-1.23)•卒中0.91(0.79-1.05)0.93(0.81-1.07)•CHF入院1.12(0.97-1.29)0.95(0.82-1.10)•CV死亡1.00(0.89-1.12)1.04(0.93-1.17)•非CV死亡0.96(0.83-1.10)1.10(0.96-1.26)•任何死亡0.98(0.90-1.07)1.07(0.98-1.16)ONTARGET研究的结果结果雷米（%）替米（%）联合用药（%）替米vs雷米联合vs雷米P值P值低血压1.72.74.8＜0.001＜0.001晕厥0.20.20.30.490.03咳嗽4.21.14.6＜0.0010.19腹泻0.10.20.50.20＜0.001血管性水肿0.30.10.20.010.30肾损