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遗传病的产前诊断四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心遗传病分类单基因遗传病多基因遗传病染色体遗传病单基因病基因中一片段或一碱基改变（丢失、变化、增加等），使该基因表达的蛋白质无法行使其功能而引起的疾病称为单基因病。常染色体显性遗传常染色体隐性遗传性染色体显性遗传性染色体隐性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传患者常是杂合子子代中可能有1/2是患者男女发病机会均等；患者同胞中发病风险为1/2如系新发突变所致，子女发病风险为1/2，同胞发病风险类似于群体发病率。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传两个杂合子携带者婚配所生的后代中1／4是该病患者；2／4是携带者；1／4是正常人；配偶为同一遗传病患者，子代发病风险为100％，配偶一个是病人，一个是致病基因携带者，子代发病风险为50％，另1/2为致病基因携带者一个是病人，一个是正常人，子女一般不发病，但均为致病基因携带者X连锁显性遗传X连锁显性遗传X连锁显性遗传再发风险估计：男性患者与正常女性婚配，女儿可能发病，儿子都正常；女性患者与正常男性婚配，女儿和儿子发病的机会均为1/2。X连锁隐性遗传病健康父亲X连锁隐性遗传病X连锁隐性遗传病男性患者的母亲是致病基因携带者，患者的男性同胞1/2可能发病，女性同胞一般不发病，但可能有1/2为携带者；男性患者的儿子不发病，女儿均为携带者。女性患者的儿子均可能发病，女儿一般不发病，但可能有1/2为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙有发病的可能性。Y连锁遗传病男性传给男性称为全男性遗传线粒体遗传病多为母系遗传表现有轻有重常同能量代谢有关（线粒体肌病）多基因遗传病（环境遗传因素）受两对或两对以上的基因控制；这类疾病常常也受环境因素影响；发病率大多超过1／1000，同胞子女中的再发风险远比单基因病的1/2、1/4为低，大约在1％～10％。染色体遗传病染色体数量或结构上的异常，所表现出的疾病。由于染色体是基因的载体，所以染色体的异常，一般会导致多个基因的丢失或多个基因剂量的增加，所以多数染色体异常的个体都会在胚胎时期死亡，而侥幸出生的染色体异常个体常常伴有多发的畸形、智力障碍或功能障碍。加强围产保健，避免母亲疾病对胎儿的影响35岁以下孕妇做唐氏综合征产前筛查，高危人群做产前诊断35岁以上孕妇做胎儿染色体病的产前诊断特定人群单基因遗传病的产前诊断如何进行遗传病产前诊断产前筛查发病率高危害严重筛查成本较低有后续产前诊断方法唐氏综合征唐氏综合征患儿的出生会给病人家庭和社会带来许多精神及经济上难以想象的负担，每个病人一生所增加的社会经济负担大约是人民币470,000。同时这也关系到一个国家的人口素质问题。筛查什么病？筛查检出率是什么意思？筛查方法？阴性结果的意义？阳性结果的意义？阳性结果的后续措施？得到阳性产前诊断结果如何做？唐氏综合征筛查咨询唐氏综合征筛查咨询知情同意书检查时间：9-20+6周读筛查结果报告唐氏综合症发病几率1/270(可以不同)游离βhCG2.5MoMAFP≤0.4MoM核型分析FISHQf-PCRMLPABoBsGeneChipscffRNAcffDNA唐氏综合征产前诊断直接基因诊断：针对基因缺失、重复、点突变、甲基化修饰等（MLPA、SSCP、DGGE、DHPLC、Sequencing,etc）间接基因诊断：RFLP、STR、SNP连锁分析单基因遗传病产前诊断地中海贫血：由于血红蛋白分子中的珠蛋白基因突变导致肽链合成异常或缺乏，珠蛋白肽链间的正常平衡异常所引起的一种遗传性溶血性贫血病。单基因遗传病产前诊断●世界卫生组织估计：全世界〉7%的人口为地中海贫血基因携带者。●中国：3-8%，中国南方长江以南省份（广东、广西、四川、云南和贵州）发病率最高。10%左右。儿童最常见的X连锁隐性遗传性致死性神经肌肉性疾病假性肥大型进行性肌营养不良（Duchenne/Beckermusculardystrophy，DMD/BMD）诊断方法直接基因检测：MLPA—全部79个外显子的缺失情况间接基因检测：连锁分析---判断胎儿是否携带致病染色体；判断携带者状态常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病；居致死性常染色体隐性遗传病第二位,也是仅次于DMD的常见的神经肌肉疾病；发病率、致死率均较高。脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA）SMN1基因缺失和突变是SMA发病的主要原因；98.6%的SMA患者纯合缺失SMN1上的第7、8外显子。SMA-基因诊断直接基因诊断：MLPA---检测SMN1第7、8外显子缺失间接基因诊断：连锁分析---分析胎儿的致病染色体携带情况，提高产前诊断准确性DMD/SMA诊断流程先证者基因缺失型非缺失型孕妇羊水直接基因检测连锁分析临床建议产前诊断直接基因检测病因不明精神发育迟滞临床建议精神发育迟滞代谢、营养和内分泌疾患脑部大体疾病先天畸形染色体畸变社会心理因素特殊感官缺陷围产期因素无特定综合征特征有特定综合征特征X连锁智力低下微缺失检查亚端粒异常筛查未发现异常基因缺失或重复的检查未发现异常进一步检查，患儿父母检查发现异常亚端粒异常筛查约3-8%的智力低下患者存在亚端粒拷贝数异常，在中-重度智力低下患者中此比例可达到10%；亚端粒筛查异常者，进一步针对特定染色体的端粒进行检查，同时建议患儿父母进行此项检查。若其父母也查出相同的亚端粒变化，则提示此可能为该患儿智力低下的原因。微缺失筛查适用于病因不明的发育迟缓和（或）智力低下，可同时筛查21种微缺失综合征。X连锁智力低下智力低下男性发病率明显高于女性，提示与智力低下有关的很多基因定位于X染色体上。X连锁智力低下分为：综合征型：与特定的神经系统和（或）代谢异常有关无特定表型或非综合征型：目前可检测16种相关基因.ARXIL1RAPL1DCXGDI1PQBP1FMR1HUWE1PAK3AFF2(FMR2)AGTR2ARHGEF6RPS6KA3SLC6A8TSPAN7OPHN1ACSL4病种遗传方式直接基因诊断连锁分析备注血友病（甲型、乙型）X连锁隐性占先天性出血性疾病的85%马凡氏综合征常染色体显性结缔组织病视网膜母细胞瘤常染色体显性（45%）婴幼儿最常见的眼科肿瘤成人型多囊肾常染色体显性B超婴儿型多囊肾常染色体隐性B超软骨发育不全常染色体显性最常见的遗传性侏儒症，以短肢、巨头为特征亨廷顿氏舞蹈症常染色体显性迟发性，神经系统退行性改变1、遗传咨询2、基因检测：先证者、父母、对照3、知情同意4、标本5、报告6、妊娠结局由患儿父母决定产前基因诊断要点：定义：遗传代谢性疾病由于编码参与机体代谢的酶的基因出现问题而导致酶的正常活性丧失或异常,机体代谢紊乱的遗传病。遗传代谢性疾病产前诊断碳水化合物类遗传代谢病•脂类遗传代谢病•氨基酸类遗传代谢病•核酸类遗传代谢病•其他遗传代谢病遗传代谢病的分类：表征:●生长发育迟缓，青春期延迟，早熟●癫痫,痴呆脑病，中风●耳聋，失明，认知障碍●皮疹,异常着色，褪色，毛发过度生长，肿块，牙异常●免疫缺陷血小板减少,贫血，脾大，淋巴结肿大●肿瘤●重复性呕吐、腹痛、腹泻●多尿，肾衰竭，脱水，水肿●低血压，心衰，心脏肥大，高血压，心肌梗死●肝肿大，黄疸，肝衰竭●异常容貌，遗传性畸形●换气过度，肺衰竭●异常行为，抑郁，精神病●关节痛，肌无力，抽搐●甲状腺机能减退，肾上腺机能不全,性机能减退，糖尿病●少数遗传代谢性疾病通过控制饮食，可以控制病情的发展。●绝大多数遗传性疾病都缺乏切实有效的治疗措施，治疗基本都是对症治疗，不能根治。●多数基因治疗尚处于实验室研究阶段，不能广泛应用于临床。可以治疗吗？通过产前诊断预防患儿的出生。●遗传咨询●先证者诊断●产前诊断：代谢产物分析酶活性分析基因分析遗传代谢性疾病的产前诊断半乳糖唾液酸沉积症,半乳糖涎病半乳糖血症经典型次黄嘌呤转磷酸核糖基酶缺乏（Lesch-Nyhan）二磷酸果糖梅缺乏甘露糖苷过多症高雪氏病瓜氨酸血症尼曼-匹克病A-B亚型球样细胞脑白质营养不良乳酸血症神经节苷脂GM2沉积症II型神经节苷脂GM2沉积症I型糖原贮积症II（Pompe）糖原贮积症III型天冬氨酰葡糖胺尿症四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心唾液酸贮积病性连锁鱼鳞病岩藻糖甙贮积症乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏异染色性脑白质障碍症粘多糖贮积症III-B型粘多糖贮积症III-D型粘多糖贮积症II型粘多糖贮积症IV-A型粘多糖贮积症IV-B型粘多糖贮积症I型-Mu粘多糖贮积症I型粘多糖贮积症VII型粘多糖贮积症VI型粘脂贮积症四川大学华西第二医院/四川省产前诊断中心●认识遗传代谢性疾病●检测先证者，建立诊断方法●选择适当的产前诊断方法●在遇到不能解决的遗传病时，应建议患者转诊。遗传代谢性疾病产前诊断47产前诊断的局限产前诊断技术目前并不能解决所有出生缺陷的诊断染色体病98%以上可以进行产前诊断基因病能够进行产前诊断的少结构异常可以通过医学影像，但细微异常也无法进行诊断功能障碍很多都无法进行产前诊断48孕期的产前检查产前筛查与产前诊断孕期的产前诊断=孕期的产前筛查=49这是一项简便而且几乎无创伤的产前诊断手段，并且已成为孕早期常用的胚胎发育检查方法。常用的超声诊断仪器有B型黑白和彩色超声、胎儿超声心动图等超声波诊断