凝血机制监测与止血药物

凝血机制监测与止血药物第二军医大学东方肝胆外科医院麻醉科俞卫锋讲座提纲凝血机制与监测止血药物的应用•抗凝机制正常止血机能两个方面两个方面四个因素四个因素•凝血机制血管壁血管壁血小板血小板凝血系统凝血系统抗凝及纤溶系统抗凝及纤溶系统凝血机制的病理生理基础凝血机制的病理生理基础4血管壁的作用血管壁的作用血管受损血管收缩止血血液粘稠止血内皮细胞PLT黏附聚集止血TXA25-HT释放暴露内皮下胶原激活Ⅻ内源性凝血止血TF释出外源性凝血止血神经反射内皮素血管紧张素vWF血小板的作用血小板的作用血管受损vWF血小板黏附PLT聚集(Ⅰ)FgPLT释放(5-HTADP)血管加速(Ⅱ）加速Ⅱa使纤维蛋白收缩聚集形成网收缩白色血栓形成白色血栓形成一期止血缺陷特征一期止血缺陷指血管壁和血小板的缺陷。①皮肤、粘膜出血为主，内脏出血少见。②创伤后即刻出血，持续时间较长。③压迫止血有效，止血后不易复发。④输血或输血制品效果差常用筛选试验：①毛细血管抵抗力试验（CRP）②出血时间（BT）③血小板计数（PLT）④血块收缩试验(CRT)••••IIaIIaCaCa2+2+••VIIIVIIIaVIIIVIIIaIIIIII••PltPlt------------------------------------PFPF33CaCa2+2+••IIaIIaXaXa••VVaVVa••CaCa2+2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3（磷脂）凝血酶原(II)凝血酶(IIa)纤维蛋白原(I)可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白•[内源性途径]胶原等带负电荷表面HMWKKHMWKKXIIXIIXIIaXIIa•[外源性途径]组织损伤释放组织因子（IIIIII）XIXIaXIXIaIIaIIa、、IXaIXaXIIaXIIa、、KKIXIXaIXIXaVIIaVIIVIIaVIIXIIIXIIIXIIIaXIIIa参加因子：XXXaXaVIIIVIII、、IXIX、、XIXI、、XIIVXIIV、、XX、、IIII、、IIIIIIII、、VIIVIICaCa2+2+、、PFPF33Ca2+Ca2+IIaIIaHMWKHMWKPKPKKK13•血管破裂胶原暴露•XII•XI•IX•X•VIII•VII•V•III•II•I•Ca2+•XIIa•XIa•IXa•Xa•X•Ca2+•Ca2+•IIa•Ia•交联纤维蛋白•凝血系统•内源性凝血途径•外源性凝血途径•XIII•XIIIa•12•11•98•37•105•105•2•2•1•1凝血因子Ⅰ纤维蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ组织因子Ⅳ钙离子Ⅴ易变因子Ⅵ不存在Ⅶ稳定因子Ⅷ抗血友病因子ⅨChristmas因子ⅩStuart-Power因子Ⅺ血浆凝血活酶前加速素ⅫHegeman因子XIII纤维蛋白稳定因子PK激肽释放酶原HMWK高分子量激肽原目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子除TF外，都存在于血浆；除FIV（Ca2+）外，均为蛋白质。正常情况下，所有因子都处于无活性状态•12•11•98•37•105•105•2•2•1•1•4•4•4凝血机制新概念和传统的凝血概念把凝血过程分成内源性和外源性两类不同，新概念的凝血认为两者凝血过程是沿着同一个过程进行的。其中，Ⅶ因子在凝血过程中起更为重要的作用1血管壁受损-----血管内皮细胞粘膜下组织（TF因子）暴露；2TF因子和Ⅶa或Ⅶ结合，后者转化为Ⅶa；3TF-Ⅶa复合物激活Ⅸ、Ⅹ因子；4Ⅹa与Ⅴa在细胞表面结合新概念凝血过程有三相：1、起始相5Ⅹa-Ⅴa复合物将少量凝血酶原转化为凝血酶；6小量凝血酶再进一步激活FⅤ、Ⅷ、Ⅺ并局部激活血小板;Ⅺa又将Ⅸ因子激活为Ⅸa；7激活的血小板结合FⅤa、Ⅷa、Ⅸa2、扩增相8FⅧa/FⅨa复合物在激活的血小板表面激活FⅩ;9FⅩa/FⅤa将大量的凝血酶原转化为凝血酶，10产生“凝血暴发”；后者导致稳定纤维蛋白块的形成。3、传播相rFⅦa在大剂量时可直接激活因子Ⅹ并可产生“凝血暴发”，并形成稳定的血凝块。基因重组FⅦa二期止血缺陷特征凝血机制和抗凝机制缺陷①深部组织和关节、肌肉或内脏出血难止为主。②创口延迟性出血难止，持续时间较长。③压迫止血效果欠佳④输血制品有效，但易复发。常用筛选试验：常用筛选试验如下：①活化部分凝血酶时间（APTT）②凝血酶原时间（PT）③纤维蛋白原含量测定（Fg）④凝血酶时间（TT）APTT是反映内源性凝血途径中VIII、IX、XI、XII因子水平的实验，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。白陶土（接触因子激活剂）部分凝血活酶（脑磷脂）Ca2+凝固时间血浆APTT的临床意义APTT延长：Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ因子中某一项或几项因子水平缺乏；血友病甲、血友病乙。当凝血酶原、纤维蛋白原及因子V、X缺乏时，但敏感性略差；如肝脏疾病、肝硬化DIC后期继发纤溶亢进时;血中抗凝物如凝血因子抑制物或肝素水平增高.APTT缩短：见于血液呈高凝状态，DIC早期、血栓前状态、血栓性疾病。凝血酶原时间PT反映外源性凝血途径中II、V、VII、X因子水平的实验。凝固时间血浆组织凝血活酶（含TF）Ca2+PT的临床意义PT延长：先天凝血因子异常,如I、II、V、VII、X因子中某一项或几项因子水平缺乏。可用于外源凝血因子缺陷的筛查。后天凝血因子缺乏，如肝脏疾病、肝硬化（大多数凝血因子由肝脏合成）、维生素K缺乏（可见于阻塞性黄疸）。可用作肝脏蛋白质合成功能的检测手段。DIC后期(由于大量消耗和产生的FDP拮抗凝血酶的作用使PT延长，因此可用作DIC的检测）、口服抗凝药（可密定、华法林，PT最敏感）、肝素等。PT缩短：高凝状态：DIC早期，心梗、脑血栓形成，深静脉血栓形成，口服避孕药，PT时间缩短，但并不常见凝血酶时间TT反映共同途径是否存在抗凝或纤溶亢进血浆凝固时间标准凝血酶参考范围：16-18秒，以超过正常对照3秒以上为有病理意义TT的临床意义TT延长1、血浆纤维蛋白原水平低下，如低(无)纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症等。(FIB减少时TT延长)2、循环中有抗凝血酶活性增高，如FDP存在、高肝素血症、抗凝血酶Ⅲ活性增高等。3、肝硬化、肝肿瘤、DIC、异常抗凝物质增多。TT缩短较罕见，异常纤维蛋白血症、巨球蛋白血症可缩短。无特别临床意义用链激酶，尿激酶作溶栓治疗时，可用TT作为监护指标，以控制在正常值的2-5倍为宜。血浆纤维蛋白原测定Fg参考值：2-4g/L减少：1．先天性纤维蛋白原缺乏症，原发性Fg减少、原发纤溶2．DIC晚期（消耗过多）3．严重肝病增高：1．高凝状态：血栓性疾病，急性炎症、手术创伤、恶性肿瘤等(Fg是急性时相蛋白)2．生理性：部分正常老人，妊娠晚期纤溶系统的主要成分纤溶酶原（PLG）纤溶酶（PL）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）：为人体主要的纤溶酶原激活剂尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），也称尿激酶（UK）纤溶抑制物（PAI）纤维蛋白溶解的基本过程两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解•纤溶酶原•纤溶酶•纤溶抑制物•纤溶酶原激活物•纤维蛋白•纤维蛋白原•纤维蛋白降解产物•（＋）•（－）•（＋）纤维蛋白溶解系统激活途径内激活途径：前激肽释放酶经FⅫa作用→激肽释放酶→纤溶酶原→纤溶酶外激活途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原使之变为纤溶酶→使纤维蛋白降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。外源性激活：外源性药物如链激酶(SK)、尿激酶(UK)、葡萄球菌激酶等应用于体内。溶栓药物治疗的理论基础。纤溶酶的作用降解纤维蛋白原和纤维蛋白水解各种凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）分解血浆蛋白和补体裂解多种肽链:纤溶酶原、纤溶酶原激活物降解GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa激活转化生长因子，降解纤维连接蛋白、凝血酶敏感蛋白等各种基质蛋白质。纤维蛋白溶解系统的作用纤溶酶原激活物t-PAu-PAⅫaKⅡa（+）纤溶酶原纤溶酶PL纤溶酶抑制物（+）水解ⅧⅨⅩⅪⅫXⅢ纤维蛋白及纤维蛋白纤维蛋白原降解产物D-D等PLG血小板聚集（-）（-）•最重要的生理性抗凝系统纤溶活性亢进特征①皮肤大片状瘀斑或伴有内脏出血。②创口以渗血为特征，难于止血，尤其损伤部位。③血凝块易溶解，对抗纤溶药有效。④多为获得性（由组织创伤或手术、挤压造成的）。常用筛选试验有：①优球蛋白溶解时间（ELT）②纤维蛋白（原）降解产物测定（FDPs）③D-二聚体测定（DD）纤维蛋白降解产物（FDP）参考范围：5mg/L意义：1.FDP增高，是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发性和继发性纤溶亢进。2.可作为血栓形成的观察指标D-二聚体参考范围D-二聚体300μg/L，视为病理状态，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。一般D-二聚体500μg/L时，就可以确定有血栓形成。D-二聚体水平增高见于继发纤溶症，作为鉴别原发性与继发性纤溶症的重要指标。其水平升高多见于深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、弥散性血管内凝血（DIC），陈旧性血栓时不增高。另外，妊娠时D-二聚体也有升高，但很高的D-二聚体水平则预示有并发症，如先兆子痫。溶栓治疗的监测Sonoclot工作原理ElectromechanicalTransducerCuvetteDirectionofProbeMovementTubularProbeElectronicCircuitry信号曲线意义ClotSignalTime51020253015020406080100120LiquidPhaseClotSignalTime051020253015020406080100120GelFormationPhaseClotRate信号曲线意义ClotSignalTime051020253015020406080100120ClotRATEClotRate为凝结速率，反映了进一步形成纤维蛋白的速度，主要与纤维蛋白原水平有关。信号曲线意义ClotSignalTime051020253015020406080100120ClotRetractionTighteningPullingAwayfromSurfaces此段反映血小板功能，峰愈陡，达峰时间愈短，说明血小板功能愈强，PF为血小板功能，正常值1-4信号曲线意义TimeClotSignal051020253015020406080100120TimetoPeak达峰时间反映血块收缩的快慢程度，正常值15minTEG（血栓描记图）R=反应值6~8min，代表纤维蛋白开始形成的时间，与凝血因子有关，R缩短可能是高凝；K=血块形成时间，正常值3~6min；是r时间后至描记幅度达20mm的时间，它受内源性凝血因子活性、纤维蛋白元和血小板的影响；α°=凝血块形成速率50°，为固态血栓形成的速度。该值减小见于低纤维蛋白原和血小板减少MA=最大振幅，50~70mm；反映纤维蛋白血栓的绝对强度。它直接反映纤维蛋白和血小板的最大动力性质。血小板的质或量异常都会影响MA。A60=MA后波幅后60min，测量血栓的溶解或退缩。CLI（血栓溶解指数）=A60/MA*100%，反应由于血栓溶解导致血凝块完整性的消失。不同凝血状态下的图形TEG正常抗凝剂或血友病血小板抑制剂纤溶亢进高凝状态DIC1DIC2讲座提纲凝血机制与监测止血药物的应用53止血药的分类：依据作用位点•血管•收缩•出血•减慢•血小板•聚集•凝血系•统启动•纤溶系•统启动•血小板•血栓•二期•止血栓•止血栓•溶解•1•2•3•4•出血•减慢•154常用止血药分类1、作用于血管壁的止血药物如：垂体后叶素2、作用于血小板的止血药物如：止血敏、新凝灵3、作用于凝血过程的止血药物如：凝血酶、凝血酶原复合物、血凝酶4、抗纤维蛋白溶解的止血药物如：6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽