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Irisin（鸢尾素）与代谢性疾病第三军医大学西南医院内分泌科脂肪组织（adiposetissue，AT）•主要由大量群集的脂肪细胞构成，由疏松结缔组织分隔成小叶。•根据脂肪细胞结构和功能的不同，脂肪组织分为两类：WAT、BAT。按脂肪细胞结构和功能不同分为2型：棕色脂肪白色脂肪•皮下脂肪--鸭梨型身材通常脂肪容易堆积在下半身，容易导致腰部以下的骨关节病变和皮肤病变。•内脏脂肪--苹果型身材腹型肥胖脂肪堆积在内脏及躯干中，尤以肚子最为明显，最容易引起心血管方面的疾病，因为脂肪堆积并包裹内脏，易造成脂肪肝及胆结石等病变。白（黄）色脂肪组织（WAT）•黄色（在哺乳动物呈白色），即通常说的脂肪组织。•它由大量单泡脂肪细胞集聚而成，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞周缘，包绕脂滴。在HE切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圆形，被脂滴推挤到细胞一侧，连同部分胞质呈新月形。•黄色脂肪组织主要分布在皮下、网膜和系膜等处，约占成人体重的10％•功能：是体内最大的贮能库，参与能量代谢，并具有产生热量、维持体温、缓冲保护和支持填充等作用。在一般正常情况下，人体所消耗的能源物质60%～80%来自体内的糖分，在短期饥饿情况下，则主要由体内的脂肪供能。棕色脂肪组织（BAT）•棕色•其特点是组织中有丰富的毛细血管，脂肪细胞内散在许多小脂滴，线粒体大而丰富，核圆形，位于细胞中央。这种脂肪细胞称为多泡脂肪细胞。•棕色脂肪组织在成人极少或无，新生儿及冬眠动物较多，在新生儿主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后部等处。•主要功能是：在寒冷的刺激下，棕色脂肪细胞内的脂类分解、氧化，散发大量热能，有利于新生儿的抗寒和维持冬眠动物的体温。而不转变为化学能。这一功能受交感神经调节。棕色脂肪组织的再认识•棕色脂肪组织在成人极少或无，过去一直认为在成人无活性•2004年，Truong用氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层摄影（FDG-PET），首次发现肿瘤和成人体内存在着有活性的BAT。通过使用PET扫描仪观察到亮的很小的区域，那些就是人体内的棕色脂肪组织。它们非常活跃地消耗葡萄糖，以产生热量，在PET扫描仪上显示是亮的。•2008年底Science杂志公布了该刊评出的2008年度十大科学突破，其中一项-----棕色脂肪•2012年ADA年会上，班廷奖-----棕色脂肪研究WAT与BAT的对比成分（脂滴）线粒体细胞色素血管特异性的表达基因功能受凉等刺激WAT1个大的很少无储存能量分泌许多细胞因子无BAT多个小的多有通过UCP等产热耗能增多2012班廷奖•2012班廷奖授与哈佛医学院和波士顿Dana-Farber癌症研究所的细胞生物学&医学教授BruceSpiegelman博士，表彰他在脂肪调控方面的系列研究•他以“脂肪生成的转录控制－代谢性疾病的新治疗TranscriptionalControlofAdipogenesis-TowardaNewGenerationofTherapeuticsforMetabolicDisease”为题，作了精彩报告，叙述了一种新发现的糖代谢关键调节激素——Irisin和浅棕色脂肪组织（Beigefatcell）。脂肪组织调节因子•Spiegelman博士的团队已发现多种脂肪组织调节因子，包括PRDM16、PGC-1α、Fndc5和Irisin等。•PRDM16水平升高可使白色脂肪转为浅棕色脂肪，可调控棕色脂肪细胞前身转变为肌肉组织，也可使原始肌肉组织转化为棕色脂肪。•PGC-1α:在小鼠和人类，剧烈运动时PGC-1α表达增加，线粒体生物合成增加，氧化增强，血管形成增加，从而具有抗氧化应激作用。在组织培养中，PGC-1α刺激葡萄糖的摄取和血管形成，并具有抗肌营养不良和萎缩的效果。Fndc5•新的研究提示，运动可产生一种分泌性蛋白质分子Fndc5，能提高具有燃烧能量功能的浅棕色脂肪数量。•Fndc5基因mRNA序列在人与小鼠之间完全相同，它与胰岛素之间有85%同源性，而与胰高血糖素之间有90%同源性。•肥胖小鼠接受带有Fndc5基因的腺病毒转染后，增加了葡萄糖耐量和能量的动态平衡。•FNDC5在肌肉、心脏和中枢神经系统很丰富•FNDC5是运动和PGC-1α诱导的蛋白质，被切割释放出112个氨基酸的多肽-Irisin，Irisin•Fndc5能够裂解释放出具有112个氨基酸的多肽，该研究小组将其命名为新发现的激素——Irisin，取名自希腊彩虹女神Iris。•Irisin在人类和小鼠中100%同源•在组织培养中，Irisin增加了300%的细胞呼吸。对于肥胖人群，运动训练4周后循环中Irisin增加40%~60%。•Spiegelman博士指出，Irisin可致白色脂肪“棕色变”反应，可优先作用于beige细胞，减少代谢性疾病发生。•irisin可使胰岛素水平下降，糖水平改善。•Irisin可作用在其他组织，如脑、肝、心脏、骨骼肌等，从而对某些疾病治疗中起作用。•鸢(yuān)尾素，英文名Irisin。•2012年1月发表在《自然》杂志发现一类棕色脂肪以及转化脂肪类型的新激素。•研究者说：Iris是彩虹女神，又被称作信使女神，于是我们将这种激素命名为“Irisin”（鸢尾素）•研究发现:经过锻炼之后的肌肉会分泌一种叫PGC-1α的蛋白，该蛋白调控的下游因子之一可以通过剪切和修饰形成鸢尾素。•鸢尾素可以作用于白色脂肪细胞，诱导其转化为棕色脂肪细胞。而棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少，其产热效率却极高，被激活的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂防来发热，当它自身储存的脂肪消耗殆尽，身体其他部位储存的白色脂肪就成为新燃料，呈现出星火燎原之势。•来源和分子结构Irisin的前体为纤连蛋白Ⅲ型结构域含有蛋白5(FNDC5)，经过剪切和修饰后形成irisin。Irisin肽段主要来自FNDC5的N末端纤连蛋白Ⅲ结构域[N.terminalfibronectinm(FNm)domain]¨•Irisin由112个氨基酸组成，相对分子质量为12000。•机体分布FNDC5mRNA主要表达于骨骼中，其他含肌肉较多的组织器官如心脏、舌、直肠也表达较多。•此外，脂肪、大脑、卵巢、睾丸、食管、甲状腺、肾脏、肝脏、肺脏等也有一定含量。血浆、脑脊液、唾液、乳汁等组织体液中可检测到irisin¨’。•在成年人，FNDC5高度表达于肌肉及富含肌肉的心包和肠组织；中度表达于心脏；低度表达于脑、肾脏、肝脏、肺脏及脂肪组织。由于骨骼肌中FNDC5基因表达量是脂肪组织的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪组织更多时候扮演的是靶组织的角色。HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinseYumandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．DOI：10．1016／j．metabo1．2012．09．002•irisin由骨骼肌合成分泌、通过血液循环到达白色脂肪细胞的循环，irisin能够激发脂肪组织FNDC5mRNA自身合成分泌irisin，后者会反馈促进骨骼肌产生irisin释放入血，形成“irisin正反馈”，叠加促进白色脂肪棕色化的进程Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerranoM，eta1．Irisinisexpressedandproducedbyhumanmuscleandadiposetissueinas—sociationwithobesityandinsulinresistance[J]．JClinEndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778．DOI：10．1210／jc．2012—2749．•受体Bostrm等推测irisin受体是一种细胞膜受体，受体被激活后将信号在胞内传递到达线粒体UCP1，引起耗能产热。•Irisin在体内可形成二聚体，而二聚体形式有利于irisin作为配体与其受体结合并激活受体。Irisin二聚体的发现表明存在irisin受体的可能性很大。•诱导因素:如运动、饥饿、寒冷、高温、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5／irisin表达及分泌增多¨。•某些病理因素如肥胖、胰岛素抵抗等可导致FNDC5／irisin分泌发生变化。•质谱分析结果表明，FNDC5在切除N端信号肽后，在112号谷氨酸处被蛋白水解酶裂解，形成一段约110个氨基酸的多肽片段，即Irisin。•Irisin的序列在种属间高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同。Irisin与代谢性疾病相关的生物学功能•1.介导白色脂肪细胞棕色化•哺乳动物体内的脂肪组织主要分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，两者的重要区别在于棕色脂肪细胞有较高含量的线粒体和UCP1、锌指蛋白16(PRdomaincontaining16，PRDM16，棕色脂肪基因标志物)的高表达。•研究证实，含有较高棕色脂肪组织的小鼠表现出更低的血浆游离脂肪酸水平、更轻的体质量、更高的胰岛素敏感性，更能抵御糖尿病及其他代谢性疾病的发生。•不同于贮存能量的白色脂肪组织，棕色脂肪组织能够更快地根据体质量增加量而提高机体能量消耗以对抗肥胖。Irisin介导白色脂肪细胞棕色化后，加快脂肪动员、促进其燃烧，增加能量释放、满足人体运动带来的能量负荷的同时减少体脂量，从而发挥减重作用；•更重要的是其促进了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代谢，并能提高棕色脂肪样细胞占比，从而启动良性的代谢循环。•2.促进脂肪组织耗能产热•促进脂肪组织耗能产热是irisin的主要功能之一。Irisin通过上调白色和棕色脂肪组织中UCP1mRNA和蛋白质的表达，增加氧耗和能耗，导致机体产热增加。Irisin对UCP1的作用呈剂量一反应关系。•体外研究发现FNDC5／irisin可抑制脂肪细胞的分化，并可促进骨骼肌细胞分化和增长¨。•3.缓解胰岛素抵抗•除了使白色脂肪细胞棕色化，促进脂肪的燃烧和减少，在这个意义上减少胰岛素抵抗外，•irisin还可以通过其他多种途径来增加外周组织(脂肪、骨骼肌、肝脏组织)对胰岛素的敏感性，以缓解尤其是饮食诱导的胰岛素抵抗。•中等程度提高循环irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善饮食诱导的胰岛素抵抗。•提高irisin水平可能改善肝脏脂肪变性、缓解肝脏的胰岛素抵抗。过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)仅可诱导肝组织中成纤维细胞生长因子21的表达，后者通过上调PGC-1蛋白水平，促进肝内脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的摄取以及介导肝内甘油三酯(IHTG)的清除。而irisin水平本身与IHTG呈负相关。FisherFM，KleinerS，DourisN，eta1．FGF21regulatesPGC—laandbrowningofwhiteadiposetissuesinadaptivetherrnogenesis[J]．GenesDev，2012，26(3)：271-281．DOI：10．1101／gad．177857．111irisin水平的升高还能在一定程度上保护胰岛B细胞功能。Moreno—Navarrete等发现，脂肪组FNDC5基因表达与肿瘤坏死因子呈负相关。鉴于，肿瘤坏死因子可增加人体和动物实验模型胰岛B细胞凋亡，FNDC5表达后水解而得的irisin对胰岛B细胞可能具有保护作用。WangC，GuanY，YangJ．Cytokinesintheprogressionofpan—creaticB—celldysfunction[J]．IntJEndocrinol，2010，2010：515136．DOI：10．1155／201O／515136．小结：Irisin是一种调节糖脂