4关注高血压患者残余风险提高临床治疗获益

关注高血压患者残余风险，提高临床治疗获益华中科技大学附属协和医院卢永昕L.CN.GM.01.2014.1493L.CN.GM.01.2014.1491国内外指南推荐年龄大于50岁或心血管高危高血压患者使用阿司匹林进行一级预防高血压控制在150/90mmHg以下，合并下列条件之一：年龄＞50岁、有靶器官损害、糖尿病，应服用阿司匹林75-100mg/d中国心血管病预防指南对于年龄大于或等于50岁的无心血管疾病人群，建议使用小剂量阿司匹林75-100mg/d（2B）。ACCP92010中国高血压防治指南高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防合并肾功能减低或心血管高危患者可考虑使用阿司匹林（Ⅱa，B）ESH/ESC高血压指南2013是否高血压患者降压达标就能使其心血管风险降至正常人群水平？研究显示高血压患者降压达标后CVD风险仍高于血压正常人群一项前瞻性队列研究。共纳入6476例观察者。旨在比较正常血压人群与不同治疗状况高血压患者存活率及心血管事件发生率。结果显示，高血压患者无论是否进行降压治疗或血压是否控制良好，其CVD发病率及死亡风险均高于正常人群PLoSOne.2011Apr13;6(4):e17792致命和非致命性心血管事件风险增加率高血压患者经包括降压的多重危险干预及生活方式改变后仍具有较高的心血管风险在进行治疗性生活方式改变的基础上，与常规治疗（UC）组相比，积极多因素干预治疗组患者进行降压降脂治疗后10年CHD风险降低，但仍残存一定的心血管风险Atweek52,meanCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm(p50.001).积极多因素干预治疗组：同时积极进行降压降脂治疗UC组：按地方临床实践指南进行治疗Atweek52,themeanabsoluteFramingham10-yearCHDriskwas12.5%intheproactiveinterventionarmand16.3%intheUCarm1461例高血压患者，分为积极多因素干预治疗组和UC组，所有参与患者均辅以进行治疗性生活方式改变积极多因素干预治疗组UC组10年CHD风险CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.4,2011,821–833为何存在残余风险，如何降低残余风险？高血压一旦发生，动脉粥样硬化即开始形成Taylor.CurrHypertensRep.1999;1:96-101.巨噬细胞聚集动脉粥样硬化血压升高活性氧簇增加血管壁压力促炎性状态即使血压控制也无法逆转内皮损伤HypertensRes.2002May;25(3):475-80.高血压伴随的动脉粥样硬化等不良事件发展到一定阶段后将无法逆转NatRevCardiol.2011Oct25;9(5):267-75预防阶段可逆转阶段延缓阶段CVD和慢性肾脏疾病常伴随发生，即“心肾事件链”，分3个阶段，即预防、可逆转及延缓，在前两个阶段通过有效的手段可预防和逆转疾病的发生，但当发生至第三阶段时，即使积极地治疗高血压和心血管危险因素，这种晚期干预仅能延缓心血管或肾脏事件的发生动脉粥样硬化的形成是由多种因素共同作用导致的IntJEpidemiol2002;31:1129-34阿司匹林抗动脉粥样硬化机制血小板激活、聚集氧化应激及由此产生的细胞损伤炎症反应及不稳定型斑块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与内皮保护作用抗炎与稳定斑块作用抑制血管重构血小板激活促进动脉粥样硬化形成血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症1.TrendsCardiovascMed2004;14:18–22AS:动脉粥样硬化阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合起到抗血小板作用阿司匹林通过与cox-1受体不可逆结合，阻止血小板的活化及其释放反应Rheumatology2010;49:ii18–ii23COX-1：环氧化酶-1阿司匹林抗动脉粥样硬化机制血小板激活、聚集氧化应激及由此产生的细胞损伤炎症反应及不稳定型斑块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与内皮保护作用抗炎与稳定斑块作用抑制血管重构氧化应激导致动脉粥样硬化高血压糖尿病吸烟血脂异常O2-·↑氧化应激血管内皮受损血管重构血小板聚集平滑肌细胞增殖炎症血管舒张功能的受损ROS生成酶(如黄嘌呤氧化酶、NADH/NADPH氧化酶、内皮一氧化氮合成酶(eNOS))NO·生物利用度↓氧化应激导致动脉粥样硬化机制CirculationResearch2000,87:840-844氧化四氢生物蝶呤（BH4)ROS：活性氧簇阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量血清中丙二醛含量主动脉组织化学发光检测白细胞化学发光检测丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%*•19只新西兰雌兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实验室食物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%Chol：胆固醇ASA：阿司匹林阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165G.Russoetal./VascularPharmacology38(2002)259–269n=5~8•NO释放减少是内皮损伤的重要标志•L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO•indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用•评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用•使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用FMD:血流介导的舒张功能，用于评估血管内皮功能P＜0.0004阿司匹林抗动脉粥样硬化机制血小板激活、聚集氧化应激及由此产生的细胞损伤炎症反应及不稳定型斑块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与内皮保护作用抗炎与稳定斑块作用抑制血管重构内皮炎症导致血小板激活，促进动脉粥样硬化形成NEnglJMed2007;357:2482–2494高同型半胱氨酸血症炎症反应为血管壁不稳定型斑块的形成提供了动脉粥样化环境•血小板可诱导单核细胞、中心粒细胞等炎症反应，进而导致粘附、趋化、蛋白水解等一系列炎症病变•上述病变为血管壁不稳定型斑块的形成提供了动脉粥样化环境ArteriosclerThrombVascBiol.2008;28:s5-s10EPC：血管内皮祖细胞；PMN：中性粒细胞；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；MIP1-α：巨噬细胞发炎蛋白1-α；uPA：尿激酶型纤溶酶原激活物；MMPs：巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶；EMMPRIN：诱导因子‘Mac-1：巨噬细胞分化抗原-1；VCAM-1：细胞粘附因子-1；ICAM-1：细胞间粘附分子-1；E-selectin：E-选择素;Cathepsin-G：组织蛋白酶-G；PAI-1：纤溶酶原激活物抑制物-1细胞分化成巨噬细胞&泡沫细胞粘附迁移蛋白质水解uPA/uPAR，EMMPRINMMPs血栓形成组织因子趋化作用MCP-1，MIP1-α炎症TNF-α，IL-8粘附&分泌粘附Mac-1，VLA-4，CD62L氧化裂解粘附&分泌粘附受体VCAM-1，ICAM-1，αvβ3，E-selectin蛋白质水解uPA/uPAR,MMPs蛋白质水解uPA/uPAR,MMPs,Cathepsin-G血栓形成组织因子，PAI-1细胞因子&细胞因子类似物，MCP-1，CD40L阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少巨噬细胞（病变面积%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌细胞（病变面积%）胶原（病变面积%）﹡﹡﹡安慰剂阿司匹林阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation2002,106:1282-1287•评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用•2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L加入饮用水中，隔天一次)治疗*P=0.001n=9n=9主动脉病变区域（%）20100安慰剂阿司匹林﹡结果显示阿司匹林显著降低主动脉粥样硬化病变区域LDL：低密度脂蛋白阿司匹林抗动脉粥样硬化机制血小板激活、聚集氧化应激及由此产生的细胞损伤炎症反应及不稳定型斑块形成血管重构抗血小板抗氧化应激与内皮保护作用抗炎与稳定斑块作用抑制血管重构平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化血管损伤和血管重构形成过程中的重要环节平滑肌细胞NatMed8(11):1249-1256,2002.在动脉粥样硬化早期，平滑肌细胞通过促进促炎症介质(如单核细胞趋化蛋白、血管细胞粘附分子)产生而导致动脉粥样硬化的发生平滑肌细胞增殖，并从中膜迁移到内膜下形成纤维帽LDL：低密度脂蛋白；MCP：单核细胞趋化蛋白；VCAM：血管细胞粘附因子；PDGF：血小板衍生生长因子；TNF：肿瘤坏死因子；TGF：转化生长因子；IL：白介素；IGF：胰岛素生长因子；bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；EGF：表皮生长因子；IFN：干扰素阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基Sal：水杨酸盐第4天，洗涤细胞，将培养基更换为不含水杨酸的生长培养基•采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖100080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal细胞数（×103）细胞数（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.01阿司匹林有效延缓血管重构ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168•评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）•大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/Mratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标左侧颈总