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ISO 23640 In vitro diagnostic medical devices‐EvaluationofstabilityofinvitrodiagnosticreagentsEvaluation of stability of in vitro diagnostic reagents体外诊断医疗器械—体外诊断试剂稳定性的评价体外诊断试剂稳定性的评价王军国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心2013‐12稳定性稳定性稳定性是产品保持稳定组分属性和•稳定性是产品保持稳定组分、属性和性能的能力•与正确度、准确度、精密度、检测限、线性是体外诊断试剂的重要性能、线性是体外诊断试剂的重要性能•不能直接测量，只能通过评价产品其他属性对时间的变化他属性对时间的变化•ISO23640、EN13640、CLSIEP25-AISO23640、EN13640、CLSIEP25-A目录一、ISO23640引言引言1范围3术语与定义3术语与定义4通用要求5程序5程序参考文献二、EN13640、CLSIEP25-A二、EN13640、CLSIEP25-A三、几点说明一、ISO23640一、ISO23640引言引言z研发和生产体外诊断试剂时要考虑：产品设计时就要考虑稳定性、研发出来后要确定失效期、上市后要验证失效期z确定和监测试剂的稳定性是制造商的责任。稳定性的评价过程包括建立一个评价方案、做试验得性的评价过程包括建个评价方案、做试验得到一系列有效数据、分析数据、建立稳定性z本标准是在EN13640Stabilitytestingofinvitroz本标准是在EN 13640 Stability testing of in vitro diagnostic reagent基础上制订的1范围1 范围适用于试剂、校准品、质控品、稀释液、缓冲液、试剂盒适用于试剂、校准品、质控品、稀释液、缓冲液、试剂盒的稳定性评价也适用于含有保存样品或启动反应的物质的样品收集装置规定了稳定性评价的通用要求也对实时稳定性和加速稳定性评价给出了具体的要求z保存期（货架期），包括运输z首次打开初始包装后的使用稳定性，例如在机稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性开瓶稳定性z投放市场的试剂的稳定性的监测z试剂改进后稳定性的验证试剂改进后稳定性的验证不适用于仪器、装置、设备、系统、样品容器、样品3 术语和定义3术语和定义3.1 加速稳定性评价accelerated stability evaluation用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，从用加严的环境条件来增加化学和（或）物理降解的速度，从而去预测保存期的。注：加速稳定性试验条件的设计，包括升高温度、升高湿度注加速稳定性试验条件的设计包括升高温度升高湿度、光照和振动3.2 阿伦尼乌斯曲线Arrhenisu plot描述化学反应速率常数随温度和活化能变化关系的的数学函数CLSI EP25‐A3 术语和定义3术语和定义33批batchlot3.3 批batch lot由一个过程或一系列过程生产的具有一致特性的规定量的材料材料。3.4 批号batch code ，lot number能明确识别一个批次并使得其制造包装标示运输历能明确识别个批次并使得其制造、包装、标示、运输历史可追溯的特定数字和（或）字母组合。35失效期expirydate，expirationdate3.5 失效期expiry date ，expiration date在规定的条件下贮存可以保证物质性能特征的时间区间上限。限注：制造商基于试验确定的稳定性特性设定体外诊断试剂、校准物、控制物质和其他组分的失效期；3 术语和定义3术语和定义36体外诊断医疗器械invitrodiagnosticmedicaldevice3.6体外诊断医疗器械in vitrodiagnostic medical device IVD医疗器械IVD medical device单独或组合使用被制造商预期用于人体标本体外检验的•单独或组合使用，被制造商预期用于人体标本体外检验的器械，检验单纯或主要以提供诊断、监测或相容性信息为目的，器械包括试剂、校准物、控制物质、样品容器、软目的，器械包括试剂、校准物、控制物质、样品容器、软件和相关的仪器或装置或其它物品。3.7 外诊断试剂in vitrodiagnostic reagentggIVD试剂IVD reagent•被制造商预期用作体外诊断医疗器械的化学、生物学或免被制造商预期用作体外诊断医疗器械的化学、生物学或免疫学组分、溶液或制备物。3 术语和定义3术语和定义38实时稳定性评价realtimeevaluation3.8实时稳定性评价real time evaluation•使体外诊断试剂置于制造商规定的条件下建立或验证试剂保存期的试验保存期的试验注：影响体外诊断试剂稳定性的因素包括温度、运输条件、振动、光、湿度振动、光、湿度3.9 保存期shelf life•直至失效期的时间段，在此时间段内在制造商规定的贮存直至失效期的时间段，在此时间段内在制造商规定的贮存条件下体外诊断试剂在其原始包装内保持其稳定性。注：稳定性和失效期是相关的概念注稳定性和失效期是相关的概念3 术语和定义3术语和定义310稳定性stability3.10稳定性stability•体外诊断医疗器械在制造商规定界限内保持其性能特性的能力能力。注：稳定性适用于：•当体外诊断试剂校准物或控制物在制造商规定的条件下•当体外诊断试剂、校准物或控制物在制造商规定的条件下储存、运输和使用时；•按照制造商使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料按照制造商使用说明制备、使用和贮存的复溶后冻干材料、工作液和从密闭容器中取出的材料；•校准后的测量仪器或测量系统。校准后的测量仪器或测量系统注：体外诊断试剂或测量系统的稳定性通常用时间量化：•以计量学性能特征发生一定量变化的时间间隔长度或以计量学性能特征发生定量变化的时间间隔长度或•一定的时间间隔内特征的变化。3 术语和定义3术语和定义3.11验证verification•为给定项目满足规定要求提供客观证据。例1：对给定参考物质声称的对于其量值和有关测量程序均匀性的证实；例2对测量系统的性能特性或要求在整个失效期内保持的证实例2：对测量系统的性能特性或要求在整个失效期内保持的证实；例3：对测量系统从最初确定开始直到整个稳定期内随时间的连续变化的大小和方向符合其声称的规定的证实实例4：对目标测量不确定度能够满足的证实。注1：给定项目可以是，例如，一个过程、测量程序、物质、化合物或测量系统量系统；注2：规定要求可以是，例如，满足制造商声明或技术指标；注3：采用自ISO18113注3：采用自ISO 181134 通用要求通用要求4.1 一般原则z应有足够的数据去证实稳定性声明z从加速稳定性获得的数据可以用来建立最初的有效期。从别的类似试剂上获得的经验也可以用来建立最初的有效期但是一旦产品投入剂上获得的经验也可以用来建立最初的有效期。但是，一旦产品投入到市场后，应做实时稳定性研究去验证。z应对生产条件与常规生产条件一致的试剂进行稳定性评价。z制造商应考虑是否有必要建立稳定性监测的程序，如有必要，应建立。保存期末的试剂进行稳定性监测。z如果产品或生产过程有改变应评估稳定性是否有变化z如果产品或生产过程有改变，应评估稳定性是否有变化4 通用要求通用要求4.2 方案稳定性的结论应从试验数据的基础上获得，预设的试验方案应包括z责任z明确的试剂识别z使用条件例：考虑到环境因素的变化包括最坏的情形z使用条件例：考虑到环境因素的变化，包括最坏的情形z评价的目标和目的z试剂样品信息例：批次、数量、容器、来源识别、浓度z关键组分的潜在影响注：关键组分是对稳定性而言z贮存条件例如：2 ℃～8 ℃，不超过20 ℃z模拟运输模拟运输z检测的时间点间隔z每次时间点后的检测例如：检测的程序和程度z检测次数这取决于测试方法的精密度（考虑到试剂仪器的可变性）z检测次数，这取决于测试方法的精密度（考虑到试剂、仪器的可变性）z稳定性评价持续时间z数据分析的描述例：可参考统计学方法对数据进行判断：接受或拒绝z可接受的标准z数据的解释4 通用要求通用要求4.3 稳定性报告稳定性报告至少包括：z试验方案z涉及到的批次z涉及到的批次z试验结果z数据的分析z通过/不通过的标准z稳定性结论改报告是IVD试剂技术文件的一部分改报告是IVD试剂技术文件的部分5 程序5程序5.1 总则5.1.1 目标应有对IVD试剂进行稳定性评价和验证的程序注CLSIEP25A含有稳定性评价的信息可以参考注：CLSI EP 25‐A含有稳定性评价的信息，可以参考5.1.2 检测z检测应根据预设的方案进行。测试的次数取决于方法的精密度。z检测应根据预设的方案进行。测试的次数取决于方法的精密度。z测试的时间点应根据预设的方案进行。时间间隔应至少覆盖整个保存期。时间点数量的选择应有利于识别出数据变化趋势zIVD试剂样品量应足够用于整个稳定期的评价和复测z如果稳定性评价的条件（例如试剂体积、内包装（原包装）材料）不同于试剂的最终形式，则应依据ISO14971进行风险评估同于试剂的最终形式，则应依据ISO 14971进行风险评估5程序5 程序513批次5.1.3 批次检测批次的最少数量取决于评价的目的，应遵循：z对于一个新的IVD试剂的保存期的评价（即实时稳定性评价），要3个z对于个新的IVD试剂的保存期的评价（即实时稳定性评价），要3个批次zIVD产品保存期延期，要3个批次模拟运输个批次z模拟运输，1个批次z使用稳定性，1个批次zIVD试剂改进如果根据ISO14971进行风险评估后有必要进行评价1zIVD试剂改进，如果根据ISO 14971进行风险评估后有必要进行评价，1个批次如果要用较少的批次，要根据ISO 14971进行风险评估5程序5 程序5.2实时稳定性评价5.2.1 保存期（货架期）货架期的评价，试剂应贮存在制造商声称的贮存条件下注应规定用于产品预期储存的设备或条件的能力注：应规定用于产品预期储存的设备或条件的能力例：实验室用于储存试剂的冰箱一般声称温度控制在2～8，货架期的评价不应包括2 ℃以下或8 ℃以上。价不应包括以下或以5.2.2 运输稳定性评价制造商应验证规定的运输条件不影响IVD试剂的失效期如果模拟运输条件，试验方案的设计应基于对运输条件的认识。如果预先不知道，应调查实际的运输条件以作为模拟运输的基础例如：运输时间、温度、湿度例如：运输时间、温度、湿度5.2.3 使用稳定性使用稳定性应能反映日常使用条件，例如在机稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性5程序5 程序5.3加速稳定性评价5.3.1 总则加速稳定性评价作为确立最初的失效期，是可以接受的。注对于有的试剂加速稳定性评价是不适宜的注：对于有的试剂，加速稳定性评价是不适宜的注：可以参考CLSI EP25‐A532程序5.3.2 程序欲评价的材料应储存在制造商规定的贮存条件下直到加速稳定性试验开始。试验开始后，材料应置于规定的加严条件下。在规定的时间点，样品应被拿去做检测或回到贮存条件下样品应被拿去做检测或回到贮存条件下。5.3.3 数据分析根据方案对加速稳定性数据进行分析例如阿伦尼乌斯曲线非线性模根据方案对加速稳定性数据进行分析。例如阿伦尼乌斯曲线、非线性模型5.3.4 评价和结论在数据分析、解释和预先建立的可接受标准的基础上建立失效期。参考文献参考文献GB/T 29791.1‐2013（ISO 18113）体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求EN 13640CLSIEP25ACLSI EP 25‐A二、与EN13640、CLSIEP25-A的比较•时间先后：EN13640、EP25、ISO23640实质上原理原则都是致的•实质上：原理、原则都是一致的•内容上：EN、ISO是通则；EP更细节，更具实用性和指导性EN1