充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗

充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗利尿剂的地位—基石利尿剂是心力衰竭治疗中最常用的药物，通过排钠排水减轻心脏的容量负荷，对缓解淤血症状、减轻水肿等有十分显著的效果。利尿剂的最佳应用一直是成功治疗心衰的基石。利尿剂—不尽如人意即使应用利尿剂治疗，约40%入院治疗的心力衰竭患者出院时仍有淤血，其增加了再入院率和死亡率。越来越多的人们开始关注利尿剂在急性失代偿性心衰（ADHF）患者中应用的循证医学证据及其他容量潴留的替代治疗方法。之前包括UNLOAD在内的多个临床研究证实，超滤（UF）是一种有前景的替代治疗方案。2012年11月6日，在美国心脏病协会（AHA）会议上公布了CARRESS-HF的研究结果（CardiorenalRescueStudyinAcuteDecompensatedHeartFailure）NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究研究入选了美国和加拿大的22所医院中188例急性失代偿性心力衰竭住院患者，且均合并肾功能损害。随机分组：（1）超滤治疗组（超滤速率为200ml/h，超滤期间停用利尿剂，通过超滤调整液体状态）；（2）药物治疗组(根据病情静脉使用利尿剂并调整剂量维持尿量3-5L/d)；主要终点是96h后患者血清肌酐和体重变化，并进行60天随访。NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.P=0.1186CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.对于利尿剂治疗有效的急性失代偿性心力衰竭患者而言，超滤与包括利尿剂在内的药物治疗相比没有优势，反而引发更多肾功能恶化和不良事件的发生。CARRESS-HF研究结论NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.WilsonTang指出，血清肌酐值的一过性变化未必反映肾功能恶化，实际上可能反映了血液浓缩的预期效果。若减慢超滤速度，可能会产生更好的结果。CARRESS-HF研究与既往UNLOAD等研究结论矛盾，有学者提出可能是UNLOAD等研究中药物治疗方案尚有不足，不是最佳药物治疗方案。讨论利尿剂抵抗—绊脚石据统计，近25％-30％的心衰患者会发生利尿剂抵抗。尤其在中度或重度心衰患者，利尿剂抵抗的发生率更高。利尿剂抵抗与心衰患者的总病死率以及因猝死或泵衰竭导致的死亡有独立相关性。利尿剂抵抗定义：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。定义：在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。远曲小管上皮细胞增生肥大利尿剂抵抗的发生机制利尿剂的药代动力学及药效学变化肾功能不全利尿剂抵抗的发生机制襻利尿剂剂效曲线呈S形，由三部分组成利尿阈值、有效利尿、最大利尿效应。远曲小管上皮细胞增生肥大利尿剂抵抗的发生机制利尿剂的药代动力学及药效学变化肾功能不全由于襻利尿剂抑制钠重吸收，导致大量钠转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄入增加而引起细胞超微结构的变化。动物实验表明速尿可使远曲小管上皮细胞、集合小管上皮细胞、主细胞体积增大，基底膜面积增大和使上述几种细胞的线粒体体积增大。利尿剂抵抗的发生机制远曲小管上皮细胞增生肥大利尿剂抵抗的发生机制利尿剂的药代动力学及药效学变化肾功能不全合并肾功能不全时，由于肾血流量下降和肾小管分泌利尿剂能力减低，使小管液中利尿剂浓度降低，从而导致利尿剂抵抗。利尿剂抵抗的发生机制利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反射性增强，持续静脉内给予襻利尿荆是纠正利尿剂抵抗的有效方法。增大静脉利尿剂用量JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持续静脉输注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持续静脉输注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.静脉利尿剂用量持续静脉用利尿剂的剂量尚无循证医学证据。但有的临床试验剂量从20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺分类利尿效果主要作用部位代表药滤过钠量%尿电解质排泄Na+CI-K+HCO3-碳酸酐酶抑制剂低效近曲小管乙酰唑胺4+0+++++噻嗪类中效远曲小管近端和髓襻升支皮质部氢氯噻嗪吲达帕胺8++++++襻利尿剂强效髓襻升支粗段速尿、布美他尼、托拉塞米23++++++++0保钾利尿剂低效远曲小管和集合管螺内酯、氨苯喋啶2++-0利尿剂种类最常用的联合用药方案包括：襻利尿剂+双氢克尿噻、襻利尿剂+螺内酯、襻利尿剂+美托拉宗。这种协同作用的产生源于远曲小管利尿剂可抑制襻利尿剂作用后的潴钠效应，以及拮抗因长期使用襻利尿剂所导致的远曲小管上皮细胞增生肥大。利尿剂联合应用Jentzer等分析有关联合使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少襻利尿剂使用量，并能缩短住院天数，减少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿剂联合应用2008ESC急慢性心衰诊疗指南推荐急性心衰患者襻利尿剂抵抗时联用氢氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率30ml/min时作用更明显)，或联用螺内酯25-50mg(在无肾功能损害且血钾正常或降低时使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.2009年ACCF/AHA成人心衰诊疗指南推荐联用时的剂量为：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氢氯噻嗪25-100mg1-2次/d，或静脉用氯噻嗪500-1000mg1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.利尿剂抵抗的处理策略增大静脉利尿剂用量利尿剂联合应用Bolus持续静脉输注or联合小剂量多巴胺利尿剂联合小剂量多巴胺小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体，扩张肾动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，增加尿量。对肾动脉血流量减少的患者，可短期应用小剂量多巴胺(3ug/kg/min)。利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：饮食依从性差机制：当饮食不当(如高盐饮食)时，可导致大最钠盐在利尿后被重吸收，利尿效果也因钠盐摄入过多而减弱。处理策略：（1）限钠限水（2）加强宣教钠盐摄入量在轻度心衰患者应控制在2-3g/d，在中至重度心衰患者应2g/d；严重低钠血症(血钠130mmoL/L)者，液体摄入量应2L/d。原因：用药不当机制：（1）未能坚持用药或剂量不足；（2）对于中重度心衰患者，泵功能衰竭可导致肠管水肿或小肠的低灌注。与健康志愿者比较，其利尿剂的吸收明显延迟、吸收率下降和达阈剂量时间延长，从而导致利尿作用下降。处理策略：（1）加强宣教（2）静脉应用利尿剂利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：药物间相互作用机制：如非类固醇类抗炎药Aspirin拮抗螺内酯的作用；苯妥英钠降低速尿在肠道内的吸收；镇静催眠药刺激抗利尿激素的释放。处理策略：尽量避免或减少使用有相互作用的药物。对于那些必须抗血小板治疗的心衰患者，如缺血件心肌病、心肌梗死后心衰、合并缺血性卒中的心衰等，应尽量减少阿司匹林用量，或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治疗。利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：严重电解质紊乱，如低K、Na、CL机制：在慢性心衰患者，低钠血症可导致远曲小管的钠盐转运减弱和产生继发性高醛固酮血症，后者有明显的钠潴留作用。处理策略：及时纠正电解质紊乱利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：严重低蛋白血症机制：袢利尿剂在体内需要和清蛋白结合才能发挥生物学作用。当心力衰竭患者出现低白蛋白血症时，结合的利尿剂减少，利尿作用会相应减弱，从而出现利尿剂抵抗。处理策略：及时纠正低蛋白血症利尿剂抵抗原因、机制及处理策略原因：低血压机制：部分慢性心衰患者因每搏量显著下降而使血压下降。低血压可导致肾脏灌注不足、有效滤过压下降，并使利尿剂向肾小管排泌减少，从而促进利尿剂抵抗的产生。处理策略：及时纠正低血压状态利尿剂抵抗原因、机制及处理策略利尿剂抵抗的其它处理策略高渗盐水联合大剂最呋塞米糖皮质激素联合呋塞米以上观点仍有待进一步临床试验来验证利尿剂抵抗的替代疗法—超滤对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者，目前指南建议超滤或肾脏替代治疗。临床研究发现大剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损害(短期内肌酐增高)、运动耐力下降，少见皮疹，听力下降等不良作用，且对心衰患者的预后没有确定性的影响。因此，在应用利尿剂过程中需密切观察患者临床症状如尿量、体重变化、呼吸困难症状的改善，监测血压、电解质、肾功能变化，并及时调整治疗方案。注意！总结对于利尿剂治疗有效的急性失代偿性心力衰竭患者而言，超滤与包括利尿剂在内的药物治疗相比没有优势。正确认识并合理处理利尿剂抵抗，做到利尿剂的最佳应用。目前为止，没有大规模的循证医学证据表明容量过多心衰病人的最佳治疗策略和方案。