6、冻干工程风险计计-钱应璞

1冻干工程风险控制设计冻干工程风险控制设计钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20102010年年0909月月28~2928~29日日杭州杭州冻干项目风险控制设计冻干项目风险控制设计冻干粉针关键工艺风险控制－无菌控制原则风险控制的关键措施－验证关键生产工艺风险控制设计称量配料工艺风险控制设计内包装、器皿清洗灭菌风险控制设计钱应璞2内包装、器皿清洗灭菌风险控制设计胶塞清洗灭菌、转移工艺风险控制设计无菌灌装工艺风险控制设计和监控半成品转移工艺风险控制设计平面设计质量风险控制冻干粉针关键工艺风险控制无菌控制原则须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染;严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行;人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用钱应璞3人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差;物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行;应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。冻干粉针关键工艺无菌工艺的目标使洁净/无菌操作和肮脏操作的有效隔离；最大限度地消除人员的影响；关键工艺的控制范围物料称量；产品配制、过滤；灌装；冻干；钱应璞4去除产品潜在污染源；防止交叉污染产品的交叉污染；环境的交叉污染和产品/操作者的相互接触。冻干；内包材及容器具的清洗灭菌；产品和容器及内包装密封的保护。制药工程设计考虑的风险种类根据质量风险的种类，风险产生的频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对患者的影响及被发现的难易程度可将风险后果分为A、B、C、D、E五个级别：风险后果钱应璞5可能性12345A低低低中高B低低中高极高C低中高极高极高D中高高极高极高E高高极高极高极高制药工程设计风险分析示例制药工程系统的分类示例系统类型系统名称分类注释HVAC系统空气处理单元鼓风机、盘管直接影响没有影响非级别控制区域除外独立单元,独立系统工艺用水系统纯化水、注射用水制备工艺用水输送系统排水阀门、排水管道直接影响直接影响间接影响电力基础配电系统间接影响钱应璞6电力基础设施配电系统照明、安全等间接影响没有影响特定车间公用工程工业蒸汽，压缩空气其他间接影响没有影响洁净设施WFI，工艺送风/氮气等直接影响房屋建筑洁净室其他区域直接影响没有影响工艺药品灌装生产线等直接影响自控网络,BAS程序等直接影响2风险控制的关键措施---验证确认设计和验证的V形模式钱应璞冻干制药工程项目设计的基本步骤冻干制药工程的风险控制设计是复杂的思维反映过程；项目设计需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境控制、人员管理等各种专业技术；项目设计的可验证性要求设计者拥有广泛的技术知识生产工艺的概念设计生产厂房的概念设计钱应璞8和各种现代的设计手段，例如验证技术和风险分析技能等。工程项目设计遵循的步骤如下图：生产工艺的最终设计生产工艺的最终设计湿热灭菌工艺贴签包冻干工艺风险控制的关键措施---前验证无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)前验证的主要内容灌装工艺除菌过滤工艺配液工艺检漏工艺钱应璞9洗瓶工艺轧盖工艺贴签包装工艺灌装干热灭菌工艺器具清洗工艺培养基模拟试验风险控制的关键措施---再验证验证类型验证内容周期药监部门或法规要求的强制性无菌操作的培养基灌装试验二次/年计量器具的强制检定一次/年设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年工艺参数的改变或工艺路线的变更无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)再验证的内容钱应璞10发生变更时的“改变”性工艺参数的改变或工艺路线的变更原料、包材质量标准改变或产品包装形式设备的改变生产处方的修改或批量数量级的改变常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象每隔一段时间进行的“定期关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年工程设计控制质量风险措施-可验证性无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染配制工艺风险控制设计物料的称量、混合；配液系统的清洗、灭菌；药液的除菌过滤；药品内包装容器准备风险控制设计西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运；钱应璞11西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运；直接接触无菌药液的部件准备风险控制设计器皿、工具的清洗灭菌、转运；药液灌装和加塞、转运风险控制设计；冷冻干燥过程及转运风险控制设计；内包装容器的轧盖风险控制设计；检查工序检漏、灯检。冻干工艺流程与质量风险冻干工艺流程与质量风险3清洗去热原℃×分钟原辅料称重药液配制除菌过滤接受容器0.2μm过滤氮气80℃循环接受容器清洁、灭菌检查/验证项目称量过滤器灭菌+完好性清洁灭菌程序过滤器灭菌在线清洁+在线灭菌微粒+微生物注射用水0.2μm过滤冻干粉针剂工艺流程与质量控制要点钱应璞13清洗去热原320℃×5分钟灌装＋半压塞冷冻干燥冷冻干燥充氮压塞＋压铝盖贴签成品包装瓶子胶塞装量核查温度、真空度＋时间CIP、SIP标签数量平衡灭菌121℃×30分钟水分及其它指标A:(100)B:(10,000)C:(10,000)D:(100,000)E:(100,000)缓冲区域图例以EUGMP为依据的情况捡漏产品冻干工艺过程冻结一次干燥（升华）溶质冰气隙吸附水溶质气隙二次干燥后溶质半压塞溶液冰结体水蒸气通道溶质冰层板全压胶囊冻干成品导热层板干燥体溶媒溶质钱应璞14导热层板ABCDE主阀+冷阱+真空泵运行冷阱真空泵搁板层搁板层搁板层换热器膨胀阀加热器泵主阀。。。。。。。？冻干机系统简图干燥箱体。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。冻干无菌原粉工艺流程与质量控制要点钱应璞15(SIP/高压蒸汽灭菌)的失败、灭菌物被再次污染过滤器的破损、泄漏、除菌过滤失败药物制剂的无菌设备的灭菌容器・塞的灭菌冻干(负压)时气体泄漏、机械部分润冻干工艺过程的污染风险钱应璞16清洁管理、环境监控空气的净化处理环境管理操作人员的操作更衣设置、操作不当，人员介入无菌操作时造成微生物污染冻干工序冻干(负压)时气体泄漏、机械部分润滑油等泄漏HEPA过滤器泄漏、气流紊乱引起污染称量工艺风险控制设计概述对灌装前可除菌过滤的冻干产品称量、配制、过滤一般设置在C级背景环境生产，应仔细考虑称量室内物料的潜在交叉污染问题；钱应璞17内物料的潜在交叉污染问题；原辅料的称量多采用称重计量，液体原辅料也可以通过流量测算。大规模生产中，可以将称量容器放置在称重传感器上或磅秤上进行。称量工艺风险控制设计(续)工艺描述从原辅料暂存室气锁室取出该批生产所需原辅物料，根据批生产指令在复核称量室内的单向流下用电子秤称取辅料和原料（物料的称取程序为先称辅料后称原料），并将其存放在双层塑料袋内封口后放置在加盖塑料桶内，送至配料室使用。钱应璞18在加盖塑料桶内，送至配料室使用。根据干燥的活性炭易污染环境的特性，在润炭室内设置的生物安全柜（抽风罩）内称取活性炭，然后用注射用水将活性炭湿润，密闭活性炭容器后送至配料室；称量过程产生的粉尘，由管道经初中效过滤后直排大气。4关键生产工艺风险控制设计关键生产工艺风险控制设计称量、配制、过滤工艺风险分析因原料活性粉末扩散影响配制区域。单个产品，有残留物料从一批传到另一批污染的风险。而多产品，更有不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残称量工艺风险控制对策(续)钱应璞20留物料传到另一批物料中产生的交叉污染；计量方法导致处方不准确；容器的连接电缆、软管可能对称量范围的线性和准确性产生影响。称量工艺风险控制对策(续)利用设计方法处理交叉污染问题设备的物理和/或产品隔离；使用不同的生产设备；大规模在线清洁称量室内的空气应对相临区域始终保持相对负压状态；在配制区外设置正压物器气锁室,以减少粉尘对钱应璞21其它区域污染；可结合工艺操作特点，为可能有原辅料活性成分粉尘溢出的配制及相关辅助室设置独立的HVAC系统，避免空调回风造成系统污染；混配罐、稀配罐有称重系统，所有和罐连接的管道必需是软接；在称量复核对前，进行计量的校正。配制罐投料保护配制罐投料保护称量工艺风险控制对策(续)称量间的粉尘污染风险控制设计粉尘在重力作用下往地面沉降，利用气流控制设置通风系统，防止传统的捕尘罩，因管道上有残留前粉尘，开机时会导致粉尘二次飞扬，造成游尘埃交叉污染。在单向流的气流下，通过有孔工作台使粉尘从钱应璞22过有孔工作台使粉尘从上到至回风口排除，由除尘机捕集，避免人员吸入粉尘；垂直单向气流保护产品不受人员及空气中游尘埃的污染，除尘机称量工艺风险控制对策(续)称量间的粉尘污染风险控制设计通风系统防止浮游尘埃交叉污染；称量的除尘顶送风回风除尘过滤器中效滤器初效滤器接高效排风过滤器称C级钱应璞23地磅回风小针回风AHU1-4AHU1-3称量站负压称量罩确保称量过程安全可靠,不必担心交叉污染,高效下均流膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内.配料工艺风险控制设计概述配制是指在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等，也包括乳化等复杂的操作；钱应璞24对液体制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用；为降低后工序的微生物和内毒素的污染水平，配制前，应对工艺管道和其他组成系统进行清洁和消毒。5配料工艺风险控制设计(续)基本要求应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准；设备的设计应便于拆装、清洁、消毒/或灭菌；钱应璞25设备的设计应便于拆装、清洁、消毒或灭菌；药液应含最低限度的微生物杂质，实施必要的预防措施，在灭菌前将生物负载降低至可接受的低水平；设备清洁、干燥和贮存能有效地控制微生物污染水平（微生物污染水平）及细菌内毒素的污染水平。配料工艺风险控制设计(续)工艺描述往浓配罐内工艺要求的加适量注射溶剂至适配温度；将称量好的药物原、辅料等投放入浓配罐内，将药液搅拌均匀溶解，调节pH值至工艺要求；据产品需求，经超滤或加定量活性炭，除热源、脱炭；取样检查，符合要求后，切换相关阀门状态，使药液进钱应璞26取样检查，符合要求后，切换相关阀门状态，使药液进入药液稀配罐，加一定注射用水，称总重到定量；将药液从稀配罐依次经过0.45μm、0.22μm过滤器串联过滤,符合工艺要求时，将药液经0.22μm除菌过滤器缓慢压入无菌滤液接收罐内；根据产品需求，并通入经过0.22μm除菌过滤N2密闭；小批量时可把接收罐放在带有FFU的专用小车上运送至灌装使用点，在A级区域打开接收罐阀门无菌连接。，配料工艺风险控制设计(续)风险分析配制系统的清洗灭菌在线灭菌(SIP)过程中的灭菌介质(纯蒸汽)压力的保持，将对灭菌效果产生极大的影响；在线灭菌(SIP)后贮罐和管道系统无菌性的保持，对药液钱应璞27(SIP)后贮罐和管道系统无菌性的保持，对药液的无菌保证有极大的影响；配制罐、过滤器、管道系统清洗灭菌不完整造成药液混淆和无菌性的不确保;过滤器的在线灭菌时蒸汽压力过大，引起过滤器材质的变性。配料工艺风险控制设计(续)风险分析配制工艺罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染；药液的定量可能会产生较大的误差；钱应璞28稀配罐中药液过滤供给药液接收罐后，浓、稀配料罐系统可单独进行清洗后进入另一品种或批次药品的配料，单独清洗时，须注意避免与后面接收罐系统产生交叉污染；过滤系统过滤能力及配制与各原辅料的微生物生物负荷的相关性。配料工艺风险控制对策配制工艺控制温度调控(工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等);溶解过程调控(药液的溶解状态、p