药物合成反应-第七章-还原反应

掌握还原反应总的知识结构1了解典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3还原反应不饱和烃的还原烯、炔烃的还原芳烃的还原羧酸及其衍生物的还原酰卤的还原酯及酰胺的还原腈的还原羧酸&酸酐的还原醛、酮的还原还原为醇还原胺化还原为烃含氮化合物还原硝基的还原肟和亚甲胺的还原偶氮、叠氮的还原氢解反应脱卤氢解脱苄氢解脱硫氢解不同官能团加氢还原的一般顺序：烯、炔烃的还原芳烃的还原烯、炔烃的还原应用特点：常见的过渡态金属催化剂有镍类（如Ni、Raney镍），铂类（如铂黑、PtO2），钯类（如Pb/C、林德拉Lindlar催化剂）例如：受氢体供氢体常见的供氢体还有环己二烯、四氢化萘、乙醇、异丙醇。1AcOOPd/CaCO3,H21atm,45℃AcOOH+Pd-C/EtOH5h△(65%)OCH3CH3OCOOCH3CH3OCOOO烯、炔烃的还原Lindlar催化剂可选择性的将炔烃还原为烯烃。肼或二酰亚胺还原肼NH2-NH2或二酰亚胺NH=NH，可选择性还原非极性重键（如C=C、碳碳叁键、N=N），而不影响极性重键（如C=N、腈基、硝基等）。使用其他还原极易使上式中的二硫键断裂。1OHCH2OHPb-CaCO3/H2/喹啉OHCH2OHPhPhCu2+空气PhPh(80%)CCCH2CH2NH2NH2(93%)△CH2CHCH2SSCHCH2CH2C7H7SO2NHNH2C3H7SSC3H7烯、炔烃的还原硼氢化反应硼原子主要加成到取代基少，位阻较小的碳上。1CCBH3CHCB3H3OH2O2/NaOH/H2OCHCHCHCOH硼氢化还原硼氢化氧化3n-C8H17H2O2/NaOH(95%)3n-C8H17CH2CH2CHCH2BH3H2OOH250C22B3H6/Et2OCrO3/H3O/EtOH(78%)OCH3BH250CCH3CH3芳烃的还原芳香族化合物在液氨中用Na或K还原，生成非共轭环己二烯的反应称为Birch反应。应用特点：苯环上连供电子基时，产物取代基连在双键碳上；（主产物）苯环上连吸电子基时，产物取代基连在非双键碳上；2H++Et2OOOCH3OCH3Li,NH3,EtOHOCH3COONaLi,NH3,EtOHHCOONaHH还原为烃还原为醇还原胺化还原为烃应用特点：Clemmensen还原锌汞齐Zn-Hg在盐酸条件下，可将醛、酮还原为甲基和亚甲基；例如：该反应不太适合还原脂肪族醛、酮，因易产生树脂化或频哪醇。羧酸及羧酸衍生物的羰基不被还原；α位羰基只能还原为羟基；非α位可顺利还原；孤立双键一般不被还原，但共轭双键会。1H3CHCOHCOOEtHClHg-ZnHClHg-ZnCH3COCOOEtCH3COCH2COOEtCH3CH2CH2COOEt还原为烃Wolff-Kishner-黄鸣龙还原强碱条件下醛、酮与肼加热，可还原羰基。例如：α位有好的离去基团（如卤素、羟基）时，常消除得不饱和化合物。1NHONHNH2NH2/KOH△85%OAcOOHAcOH2NNH2/KOH△OBrHHBrH2NNH2/KOH△还原为醇应用特点：金属复氢化物还原（如LiAlH4、NaBH4）前者活性很高，因为缺乏选择性，后者选择性相对较好；例如2CHONO2CH2OHNO2NaBH4CH3OHOCOOEtOHCOOEtNaBH4H2O酯羰基不被还原（LiAlH4能还原酯羰基）OOOHO1/4当量NaBH4EtOH饱和醛酮的活性大于α,β-不饱和醛酮还原为醇醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley反应）在异丙醇铝中，醛、酮被还原为醇，取而代之的是异丙醇被氧化为丙酮；此反应可看做是Oppenauer氧化的逆反应。该反应非常温和，选择性高。烯、炔、硝基、缩醛、氰基、卤素等都不受影响。2O2NCCHOCH2OHNHAcO2NCHCOHCH2OHNHAc（i-PrO）3Ali-PrOH＊氯霉素PhCHCHCHOPhCHCHCH2OHAl(OEt)3EtOH还原有选择性还原胺化还原胺化，已在第二章烃化反应中的氮原子烃化部分介绍。3酰卤的还原酯及酰胺的还原腈的还原羧酸&酸酐的还原酰卤的还原应用特点：Rosenmund还原：钯分散于BaSO4中，并以喹啉-硫抑制催化活性，选择性还原到醛。此反应一般只用于制备一元醛，硝基、卤素、酯基都不受影响。1NO2COClNO2CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯PhHCCHCOClPhHCCHCHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯酯及酰胺的还原应用特点：酯还原为醇氢化铝锂LiAlH4还原能力太强，酯、酰胺和羧酸都能被还原。除非严格限制用量并钝化。硼氢化钠单用不行，配合Lewis酸如AlCl3，则活性大增，有时也能还原羧酸。但如果配合使用酰基苯胺，则选择性大增，酰胺和氰基不被还原。如2LiAlH4/AlCl3=3:1还原α,β-不饱和酯为不饱和醇,Ph-CH=CH-COOEtPh-CH=CH-CH2OHLiAlH4/AlCl3=3:1Et2O单用LiAlH4得饱和醇。NaBH4/RCONHC6H5CH2OHNCCOOEtNCα－甲基吡啶酯及酰胺的还原酯的双分子还原偶联羧酸酯在惰性溶剂（如醚、甲苯等）中与金属钠反应，偶联生成α-羟基酮。酯偶联与克莱森酯缩合不同，偶联发生于惰性溶剂中，起始于金属钠直接与酯羰基作用，克莱森酯缩合源于酯羰基α氢在强碱下的离解，例如醇钠条件中，二者条件有区别！2COOCH3COOCH3H3COH3COOHO2)H3O+1)Na/Liq.NH3/Et2OCOOC2H5COOC2H5EtOH①②OCOOC2H5OCOOC2H5腈的还原酰胺通常在强还原剂作用下，擦掉羰基氧，生成胺类化合物。详情略。氰通常在强还原剂作用下被还原为伯胺，详情略。3PhLiAH4/THF△Ph(80%)CH3NCH2NHCHCOCH2CH3NCH2CHCH2NHCH2CH3CH3NO2CNNO2CH2NH2BH3THF羧酸&酸酐的还原应用特点：羧酸可被氢化铝锂LiAlH4、NaBH4-AlCl3以及硼烷BH3等。LiAlH4活性高，反应容易无选择；NaBH4-AlCl3不影响硝基；硼烷或乙硼烷与羧基反应最快，如果控制低温和用量，可选择性优先还原羧基而不影响硝基、卤素、酰卤、氰基、酯基、醛、酮等，选择性非常优秀。4OOOLiAlH4CH2OHCH2OHCOOHO2NNaBH4/AlCl3CH2OHO2NCOOEtCOOEt(88%)-180C,10hB2H6/THFHOOOHO(CH2)4(CH2)4CH2硝基的还原肟和亚甲胺的还原偶氮、叠氮的还原硝基的还原硝基可被还原为氨基，常用的条件为铁粉+酸、锌或锡+酸、硫化物（如Na2S，Na2S2等）。1O2NCHCHCONH2H2NCHCHCONH2Fe/NH4ClCOOEtNO2COOEtNH2Fe/HOAcEtOH+H2ONO2NO2NH2NO2Na2S肟和亚甲胺的还原肟、亚甲胺、重氮、叠氮在强还原条件下最终都变成伯胺。2CNR'ROHCNHR'Ror[H]CHNH2R'RNNRR'[H]RNH2R'NH2RN3[H]RNH2偶氮、叠氮的还原略3脱卤氢解脱苄氢解脱硫氢解脱卤氢解应用特点：将卤素取代变回氢1CXCHHRaneyNi,H230~40kg/cm2,50℃CH3CH2ClNO2CH3CH3NH2NClClOHNClHOHRaneyNi,H2,EtOHKOH1atm,25℃H3CH3CCH2ClCH2ClH3CH3CCH3CH3H2/Pd/CBrHLiAlH4脱苄氢解应用特点：常见的X=N、O、S等，其中氮、氧的活性顺序如下：例如：2+HXR'CHRPd/C,H2CHXR'RCH2NRRCH2NHRCH2OCH2NHOCH2NH2CH31atm,25℃10%Pd/C,H2,EtOHHOCH2NHCH2CH3脱硫氢解应用特点：3OSHSHSSRaneyNi/EtOHRefluxBF3-Et2OCOOHNH2NaNO2/HClCOOHN2ClCOOHSSCOOHZn/HOAcCOOHSH0℃5~20℃Na2S还原反应不饱和烃的还原烯、炔烃的还原芳烃的还原羧酸及其衍生物的还原酰卤的还原酯及酰胺的还原腈的还原羧酸&酸酐的还原醛、酮的还原还原为醇还原胺化还原为烃含氮化合物还原硝基的还原肟和亚甲胺的还原偶氮、叠氮的还原氢解反应脱卤氢解脱苄氢解脱硫氢解