他汀安全性解读

SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日他汀安全性解读SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出2013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南NeilJ.StoneASCVD第一次出现在指南的标题#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease动脉粥样硬化性心血管疾病SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性FDA关于他汀类药物风险的增加意见他汀预防心血管事件的价值是明确的他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识有效期：2015年8月17日需重点关注他汀治疗的五类安全性问题他汀相关主要安全性问题肝脏安全性肾脏安全性肌肉安全性新发糖尿病亚裔人群的安全性SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日肝脏安全性SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低转氨酶升高水平发生率3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗*）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：诸多原因均可引起肝酶升高JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告中肝酶升高的原因乳糜泻感染充血性心肌病恶性肿瘤内分泌疾病其他肝脏疾病，如自身免疫性肝炎酒精摄入过量某些药物，如抗生素脂肪肝毒素胆囊疾病减肥、锻炼或健身补品遗传性疾病SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日孤立性肝转氨酶升高≠肝脏损害2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。”“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S47-57.SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;有效期：2015年8月17日荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3ULN的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性AmJCardiol2006;97:61–67AST:Aspartatetransaminase（天门冬氨酸氨基转移酶）SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日肌肉安全性SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日FDA不良事件报告系统由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS）特征•数据库涵盖了数百万药物不良事件报告，以自发报告为特点，定义一例药物不良反应为一个信号，对临床决策有参考意义•采用药物警戒方法定量评估和统计药物安全性数据，以期确定药物与不良事件之间相关性的级别•新开发的几项数据挖掘工具可以有效的检测无法通过个案审查，并需进一步检测的信号局限•对于他汀相关的不良反应，本数据库的结果尚需通过严格设计的临床研究进行验证FDA不良事件报告系统数据库PLoSONE2011;6(12):e28124.SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2011FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性PLoSONE2011;6(12):e28124.•虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注•统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关0246810肌痛横纹肌溶解肌酸磷酸激酶升高普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则信号：药物相关的不良反应事件SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2012FDA不良事件报告系统数据分析：不同他汀的肌肉安全性•调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。•在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较•调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：①横纹肌溶解，②肌痛肌病肌炎的复合事件，③非肌肉相关的不良事件，恶心症状10.780.9110.69110.60.570.670.380.560.20.170.160.180.180.540.710.180.050.210.140.0600.20.40.60.811.2肌痛肌病横纹肌溶解关节及肌腱瑞舒伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀洛伐他汀相对风险PLoSONE2012;7(8):e42866SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险有效期：2015年8月17日荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀组持续CK大于10ULN的发生率1.36%1.5%10mg80mg阿托伐他汀组治疗相关肌痛的发生率对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性AmJCardiol2006;97:61–67SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日肾脏安全性SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日2011FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性•四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值•未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号00.511.52急性肾衰非急性肾衰血肌酐升高普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀Proportionalreportingratio(PRR)未检测到未检测到PLoSONE2011;6(12):e28124.信号：药物相关的不良反应事件SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日CARDS亚组分析：阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响eGFR自基线的人均年变化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组伴蛋白尿的阿托伐他汀组伴正常蛋白尿的安慰剂组伴蛋白尿的安慰剂组AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日MayoClinProc.2008;83(8):870-879.阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d随访时间（月）eGFR自基线的变化（最小二乘法调整后）（mL/min/1.73m2）基线研究结束TNT研究：阿托伐他汀80mg强化治疗对DM+CHD患者的eGFR无不良影响TNT研究入选10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。CKD定义为eGFR60mL/min/1.73m2(MDRD法）SLD_LPT_140818_4109有效期：2015年8月17日PLANET研究：比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)•空腹LDL-C≥90mg/dL•中度蛋白尿•接受ACEI和/或ARB治疗3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：•自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估•自