发热伴血小板减少综合征(新型布尼亚病毒感染)

新型布尼亚病毒感染赵宗豪中国科技大学附属第一医院（安徽省立医院）感染病科1943年，布尼亚病毒（bunyamweravirus,BUNV)首次在非洲乌干达西部布尼亚姆韦拉（Bunyamwera)被发现过去虫媒病毒按抗原分组：经典Ａ组和Ｂ组（现分别定义为黄病毒科和披膜病毒科），当时只好把这类病毒定义为Ｃ组病毒1975年，国际病毒分类委员会将Ｃ组病毒统一归入布尼亚病毒科（bunyaviridae)布尼亚病毒科（Bunyaviridae）布尼亚病毒属Bunyavirus160viruses白蛉热病毒属Phlebovirus50viruses内罗病毒属Nairovirus~30viruses汉坦病毒属Hantavirus25viruses番茄斑萎病毒属Tospovirus布尼亚病毒科病毒属宿主及疾病（症状）媒介布尼亚病毒属LaCrosse人：发热、脑炎牛:流产、先天缺陷内罗病毒属新疆出血热、内罗毕羊病人:出血热羊:出血性胃肠炎、流产白蛉病毒属裂谷热人:胃肠炎、出血热反刍动物:坏死性肝炎、出血、流产汉坦病毒属汉坦病毒人:肾综合征出血热（HFRS）汉坦病毒肺综合症(HPS)蕃茄斑萎病毒属Tomatospottedwilt650多种植物:各种各样的症状鼠牧草虫白蛉蜱蜱蚊、蠓病毒基因组结构与功能布尼亚病毒为分节段的单股负链RNA病毒，病毒体通常为具有包膜的球形或卵圆形，直径为80-120nm基因组包括大（L）、中（M）和小（S）３个片段：•Ｌ片段：编码RNA依赖RNA聚合酶（RdRp），是病毒RNA复制和mRNA合成所必需的聚合酶•M片段：编码病毒膜蛋白前体（G糖蛋白），在宿主动物细胞内质网中加工为成熟的糖蛋白，形成N端糖蛋白（Gn）和C端糖蛋白（Gc），Gn和Gc是影响病毒与宿主之间相互作用的关键性蛋白，病毒的组织嗜性、感染、细胞培养等特性均由病毒包膜糖蛋白来决定。该科有的病毒M片段还编码一种非结构蛋白（NSs）•S片段：双义RNA(ssRNA)，含有2个方向相反的读码框，分别编码核蛋白(NP)和非结构蛋白(NSs)布尼亚病毒基因组为分节段的RNA，容易发基因突变和重组，这3个片段的非编码区可以相互交换和缩短中国预防医学杂志;2017,18(6):465•2010年，中国疾控中心从河南蜱虫叮咬的病人身上分离出一种“新型布尼亚病毒(SFTSV)”（与其他白蛉病毒相比：S片段相对保守，氨基酸同源性最高仅有41%左右，NS片段变异最大，氨基酸同源性仅11%；L和M片段氨基酸同源性21-36%）NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532．白蛉病毒属分三大组：一组对人类致病的，如立夫特山谷热病毒（RiftVallyFeverVirus）等；另一组对人类不致病,如乌库病毒（Uukuniemivirus)；而SFTSV则为第三组SFTSV毒株根据全长S片段基因序列可分为C和J两种基因型，其中C基因型又可分为C1~C4四种亚型Yoshikawa,T;Shimojima,M;Fukushi,S;etal.PhylogeneticandGeographicRelationshipsofSevereFeverWithThrombocytopeniaSyndromeVirusinChina,SouthKorea,andJapan.[J].JInfectDis.2015;;212(6):889-98传染源被感染动物：牛、羊、狗、猪、鸡、鼠类，患者也是重要传染源传播途径蜱虫叮咬牛虻蚊、白蛉及牛虱尚不能排除传播本病可能接触传染：直接接触患者或患病动物的血液、分泌物或排泄物15蜱的生活史卵幼虫若虫雌虫雄虫蜱的习性分布：全世界800余种，我国110余种。中原地区常见有长角血蜱、血红扇头蜱、微小牛蜱等生活史：蜱的一生经历4个阶段活动季节：春秋季是蜱的活动高峰，冬天基本不活动寄生部位：草地、动物与人体皮肤–蜱的活动期比较长，一些蜱传疾病的研究表明，蜱的成虫、若虫和幼虫均可带毒并传播疾病。–蜱的寄生动物种类广泛，主要寄生于牛、马、羊、猪、犬、野兔、刺猬等，饲养和接触寄生蜱的家畜及宠物，可能被蜱叮咬。16疾病名称病原体主要传播媒介莱姆病伯氏疏螺旋体全沟硬蜱，粒形硬蜱等Q热贝纳柯克斯体硬蜱、软蜱均可森林脑炎蜱媒脑炎病毒全沟硬蜱等人粒细胞无形体病嗜吞噬细胞无形体太平洋硬蜱，肩突硬蜱巴贝西虫病巴贝西虫肩突硬蜱埃立克次体病埃立克次体美洲钝眼蜱新疆出血热克里米亚-刚果出血热病毒亚东璃眼蜱新型布尼亚病毒感染新型布尼亚病毒长角血蜱等蜱媒回归热波斯疏螺旋体，拉氏疏螺旋体乳突钝缘蜱，特突钝缘蜱等兔热病土拉弗朗西斯菌森林革蜱等北亚蜱媒斑疹伤寒西伯利亚立克次体草原革蜱中国蜱传疾病的分布易感人群野外作业者其中50岁以上占75%感染后是否具有持久免疫力目前尚不清楚流行特征该病可能为地方性流行，呈散发状态，有发病季节高峰（5～9月）散发为主，具有明显的地区聚集性。检测2013-2016年10月23省7419例确诊，355人死亡，病例主要分布河南、山东、湖北、安徽、辽宁、浙江、江苏7省ZhanJ;WangQ;ChengJetal.VirolSin.2017;32(1):51-62NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532VirolSin.2017;32(1):51-62VirolSin.2017;32(1):51-62发病机制李德新.˜中华实验和临床病毒学杂志，2011，25（2）：81-84Severefeverwiththrombocytopeniasyndromephlebovirus(SFTSV),listedintheWorldHealthOrganizationPrioritizedPathogens,isanemergingphleboviruswithahighfatality1-4.Owingtothelackoftherapiesandvaccines5,6,thereisapressingneedtounderstandSFTSVpathogenesis.SFSTVnon-structuralprotein(NSs)hasbeenshowntoblocktypeIinterferoninduction7-11andfacilitatediseaseprogression12,13.Here,wereportthatSFTSV-NSstargetsthetumourprogressionlocus2(TPL2)-A20-bindinginhibitorofNF-κBactivation2(ABIN2)-p105complextoinducetheexpressionofinterleukin-10(IL-10)forviralpathogenesis.Usingacombinationofreversegenetics,aTPL2kinaseinhibitorandTpl2-/-miceshowedthatNSsinteractedwithABIN2andpromotedTPL2complexformationandsignallingactivity,resultinginthemarkedupregulationofIl10expression.WhereasSFTSVinfectionofwild-typemiceledtorapidweightlossanddeath,Tpl2-/-miceorIl10-/-micesurvivedaninfection.Furthermore,SFTSV-NSsP102AandSFTSV-NSsK211RthatlosttheabilitytoinduceTPL2signallingandIL-10productionshoweddrasticallyreducedpathogenesis.Remarkably,theexogenousadministrationofrecombinantIL-10effectivelyrescuedtheattenuatedpathogenicactivityofSFTSV-NSsP102A,resultinginalethalinfection.OurstudydemonstratesthatSFTSV-NSstargetstheTPL2signallingpathwaytoinduceimmune-suppressiveIL-10cytokineproductionasameanstodampenthehostdefenceandpromoteviralpathogenesis.SFTSV-NSs靶向肿瘤进展基因座2（TPL2）-A20结合抑制剂的NF-κB激活2（ABIN2）-p105复合物诱导白细胞介素-10（IL-10）的表达。使用反向遗传学的组合，TPL2激酶抑制剂和Tpl2-/-小鼠显示NS与ABIN2相互作用并促进TPL2复合物形成和信号传导活性，导致Il10表达的显着上调。尽管野生型小鼠的SFTSV感染导致快速体重减轻和死亡，但Tpl2-/-小鼠或Il10-/-小鼠在感染后存活。此外，失去诱导TPL2信号传导和IL-10产生能力的SFTSV-NSsP102A和SFTSV-NSsK211R显示出显着减少的发病机制。值得注意的是，外源性给予重组IL-10有效地挽救了SFTSV-NSsP102A的减毒致病活性，导致致死性感染。我们的研究表明，SFTSV-NS靶向TPL2信号通路，诱导免疫抑制性IL-10细胞因子的产生，抑制宿主防御ChoiY，ParkSJ，SunY，etal.NatMicrobiol.201903;4(3):429-437Severefeverwiththrombocytopeniasyndrome(SFTS)isanemerginghemorrhagicfeverwithahighmortalityrateinhumans,whichiscausedbySFTSvirus(SFTSV),anovelphlebovirusintheBunyaviridaefamily,istickborneandendemicinEasternAsia.PreviousstudyfoundthatSFTSVcaninfectandreplicateinmacrophagesinvivoandinvitro.However,theroleofmacrophagesinvirusreplicationandthepotentialpathogenicmechanismsofSFTSVinmacrophageremainunclear.Inthisstudy,weprovidedevidencethattheSFTSVinfectiondrovemacrophagedifferentiationskewedtoM2phenotype,facilitatedvirusshedding,andresultedinviralspread.WeshowedevidencethatmiR-146aandbweresignificantlyupregulatedinmacrophagesduringtheSFTSVinfection,drivingthedifferentiationofmacrophagesintoM2cellsbytargetingSTAT1.FurtheranalysisrevealedthattheelevatedmiR-146bbutnotmiR-146awasresponsibleforIL-10stimulation.WealsofoundthatSFTSVincreasedendogenousmiR-146b-induceddifferentiationofmacrophagesintoM2cellsmediatedbyv