临床疾病基础研究课题思路及高质量科研创新平台

上海吉凯基因转化医学研究院ShanghaiGenechemTranslationalMedicalInstitute临床疾病基础研究课题思路及高质量科研创新平台上海吉凯基因转化医学研究院上海吉凯基因转化医学研究院嫁接临床、科研以及工业应用的桥梁，致力与各界合作，实现医学转化把临床需求转化为产品，让产品更适合临床需求•2017年1月正式成立，依托吉凯基因完善的转化医学研究技术平台•研究院成员近500人，硕士及以上学位占比近50%，专家22位来自中美两国不同领域•方向：生物医药领域内的基因转化医学研究，肿瘤个体化诊疗技术研究，转化医学研究的技术交流与成果转化等上海吉凯基因转化医学研究院肿瘤转化医学的产业化通道和国内领先的基因诊疗研发平台•成立于2002年，近500人，总部位于上海张江•国内最大的疾病诊疗关键基因研究服务供应商，工程化科研平台•国内最大的慢病毒文库，近15万个独立克隆，几乎覆盖人类所有基因•发现数百个在特定肿瘤中发挥关键作用的候选靶标基因，覆盖10余种肿瘤领域•拥有实验研究场地、SPF级实验动物房及近8000平米cGMP车间上海吉凯基因化学技术有限公司吉凯基因发展模式：临床合作、科研服务、产业化支持工程化科研平台✓HCS高内涵筛选平台✓全认证肿瘤细胞库✓全基因组shRNA文库✓全基因组Cas9文库✓蛋白质谱筛选平台….经验积累✓150+专职实验技术人员✓ERP系统管理实验流程✓ISO认证的SOP400项✓数据积累✓独有生信分析平台上海吉凯基因转化医学研究院架构及使命吉凯基因科研服务医疗检验细胞治疗新药靶标实验室产品吉凯转化医学研究院基因研究基因检测CAR-T细胞治疗小分子、抗体药物研发实验室设计、样本库多元化的合作平台转化医学临床问题科学研究科研成果知识产权成果转化技术中心上海吉凯基因转化医学研究院基因组CancerpanelWholegenomesequencingWholeexonsequencingMassARRAY转录组GeneexpressionmicroarraymiRNAmicroarrayLncRNAmicroarray蛋白组SILACITRAQWESTissueMicroarray基因发现基因操作工具制备基因功能体外验证动物模型基因敲除/敲入Lenti-Cas9-CustomTMLenti-Cas9-EasyTMLenti-Cas9-SAMTM基因过表达Lenti-cDNATMLenti-miR-upTMAdv-cDNATMAdv-miR-upTMAAV-cDNATMAAV-miR-upTM基因沉默Lenti-shRNATMLenti-miR-downTMAdv-shRNATMAdv-miR-downTMAAV-shRNATMAAV-miR-downTM肿瘤模型SubcutaneousOrthotopicSyngenicCRISPR/Cas9转基因动物KOmiceConditionalKOmice细胞增殖能力检测MTT/MTS/CCK8/Brdu/EduAnnexinVapoptosisdetectionCellcycleanalysis（PIstaining）Colonyformation（2D/3D）细胞转移/侵袭能力检测TranswellCellMigrationWoundscratchEMTmarkeranalysis细胞功能高通量筛选CellproliferationCellmigration分子机制分析PatharrayAntibodymicroarraysCo-IPIPAPathwayAnalysis生信分析组学分析GenomicsTranscriptomicsProteomicsIPA分析SignaltransductionMolecularinteractionNetworkanalysisMetabolismpathwayMultiplenetworkanalysisTargetprediction跨组学联合分析GenomicsvsTranscriptomicsGenomicsvsProteomicsGenomicsvsProteomicsmicroRNAvsmRNA技术平台持续增加中科研工程化是吉凯特殊的能力工程化技术平台CTC、外泌体、溶瘤病毒、AAV、单细胞测序…上海吉凯基因转化医学研究院扎根中国市场、服务客户15载保持深度合作的三甲医院300+合作单位1,200家其中医院500家累计服务医生7,000+业务覆盖30个省市自治区直辖市（除西藏、台湾）合作科室2,000+客户合作上海吉凯基因转化医学研究院销售网络覆盖业务覆盖•专业销售团队100余人•博士学历技术团队12人引用文献使用吉凯的产品与服务发表的SCI论文使用吉凯的产品与服务发表的SCI的文章IF值分布统计•4000篇科研论文使用了吉凯基因的产品和服务上海吉凯基因转化医学研究院社会公益向上海白玉兰谈家桢生命科学发展基金会捐赠设立“谈家桢生命科学临床医学奖”樊嘉复旦大学附属中山医院院长上海市肝病研究所所长博士生导师首届获奖者李兰娟中国工程院院士浙江大学教授博士生导师在复旦大学生命科学学院设立“吉凯基因转化医学奖学金”复旦大学授予吉凯基因捐赠证书上海吉凯基因转化医学研究院一、临床基础科研课题科学性要求疾病研究历史（课题完整性及深度）临床科研课题要素组成（课题完整性）临床科研课题研究内容（研究内容）临床科研课题成功的标准（创新性及前期工作基础）科研课题提升的路径（研究的深度与热度）二、高质量科研创新平台蛋白组研究利器iTRAQ功能高通量筛选平台CRISPR/Cas9文库在精准医疗研究中的应用上海吉凯基因转化医学研究院疾病研究的历史临床表现器官、组织细胞基因调控（机制）微观越细越好上海吉凯基因转化医学研究院临床科研课题要素组成A基因通过调控B信号通路影响C疾病的D功能上海吉凯基因转化医学研究院1.临床相关性研究:A--C组织水平：临床组织样本基因的表达情况临床深度：基因表达水平与各种临床特点（恶性程度，转移与否，耐药性，生存率等）的相关性2.功能研究:A--D细胞水平：生长，凋亡，转移，侵润，血管新生，耐药动物水平：成瘤，转移，药物敏感3.机制研究:A--B分子水平：相互结合，表达调控，翻译后修饰前，降解调控，剪切调控，胞内定位，激酶信号传导等A基因通过调控B信号通路影响C疾病的D功能临床科研课题研究内容上海吉凯基因转化医学研究院临床科研课题成功的标准A基因需具备三个性质：1、创新性在所研究的临床问题中首次报道。Geneanddisease到PudMed查询。有和无。3、功能在细胞及动物上，具备功能，且功能与临床问题一致。2、临床相关性在临床样品上存在差异。表达差异、突变、修饰等。有功能的新基因（狭义）：临床单位研究目标。调控蛋白编码基因的广义“基因”，microRNA，lncRNA，表观遗传学：科学院所研究目标。上海吉凯基因转化医学研究院机制的深度——科研课题提升的路径机制研究三个大类：1、分子相关性•上下游信号通路检测；•A基因改变后，下游信号通路B如何改变；•需巨人的肩膀。2、功能相关性•A干扰后，B下降，细胞有功能表型。那么单独把B干扰，功能表型是否与A干扰一致。•A干扰后，B下降，细胞有功能表型。那么在A干扰的前提下，B过表达，看细胞表型是否回复。3、直接互作•CoIP•Pulldown•ChIP•EMSA上海吉凯基因转化医学研究院机制的热度——机制细分方向疾病功能基因是如何促进疾病的1、自噬2、代谢3、甲基化4、泛素化5、磷酸化6、EMT7、splicing8、转录调控……先有疾病功能基因，后根据基因确定机制细分方向。成功率高。从疾病差异基因中，按照细分方向把相关差异分析出来，然后进行功能筛选。可控制研究的细分方向，成功率低。上海吉凯基因转化医学研究院疾病研究的历史临床表现器官、组织1细胞1基因1调控（机制）n细胞2细胞n基因2基因n器官、组织2细胞1基因1调控（机制）n细胞2细胞n基因2基因n器官、组织n细胞1基因1调控（机制）n细胞2细胞n基因2基因n疾病发生是多因素临床表现器官、组织细胞基因调控（机制）一个课题项目实际疾病发生发展上海吉凯基因转化医学研究院临床科研第一步确定细胞模型、检测指标动物模型、检测指标1、细胞及检测指标与研究的临床问题相符。2、课题组具有可操作性。检测指标分类原则1、细胞行为指标。（增殖、凋亡、运动、电生理、成骨分化等）2、分子指标。（P53、EMT、ALP等）方法1、查高分文献。2、请教该领域专家。是什么，我能不能做。上海吉凯基因转化医学研究院细胞已知病理改变细胞：细胞类型确定病理改变确定（行为指标、分子指标）肿瘤肿瘤细胞病理改变：1、增殖（凋亡）2、运动性改变（EMT）3、药物耐受4、抑制免疫等血管内皮细胞病理改变：1、增殖（凋亡）2、运动性改变等肿瘤相关巨噬细胞“病理改变”：1、M1型促炎症2、M0型3、M2型抑炎症获取方法：查询文献；请教专家。目前最新研究进展。上海吉凯基因转化医学研究院临床基础科研的目标临床表现器官、组织细胞基因调控（机制）临床科研课题成功的标准1、新-创新性2、临床疾病相关-临床相关性3、功能基因-功能问题：如何获得临床疾病相关新功能基因？获得临床疾病相关的新功能基因-候选药靶（疗）1、差异基因2、功能基因上海吉凯基因转化医学研究院一、临床基础科研课题科学性要求疾病研究历史（课题完整性及深度）临床科研课题要素组成（课题完整性）临床科研课题研究内容（研究内容）临床科研课题成功的标准（创新性及前期工作基础）科研课题提升的路径（研究的深度与热度）二、高质量科研创新平台蛋白组研究利器iTRAQ功能高通量筛选平台CRISPR/Cas9文库在精准医疗研究中的应用上海吉凯基因转化医学研究院差异基因疾病与正常间有差异的基因——寻找差异基因。广义突变表达差异表达差异修饰差异基因组转录组蛋白组二代测序表达谱芯片RNA-seq2D电泳iTRAQ生物学功能最直接的行使者是蛋白。上海吉凯基因转化医学研究院蛋白组研究利器iTRAQiTRAQ试剂由三部分组成：报告基团、质量平衡基团和肽反应标记试剂基团，形成4种或8种相对分子质量均等量（145或305）的异位标签。上海吉凯基因转化医学研究院114117样品A样品B蛋白组研究利器iTRAQ上海吉凯基因转化医学研究院MS/MS1、分辨率高（~5000）。2、差异蛋白鉴别度高。3、HPLC-MS误差小。蛋白组研究利器iTRAQ基因组or转录组or蛋白组——差异基因？——功能基因上海吉凯基因转化医学研究院功能高通量筛选平台Cell.2006.必须条件：1、高通量检测仪器2、基因操作工具国内最大的全基因组慢病毒文库（9w个独立克隆）3、工具细胞经STR分型的全认证肿瘤特征细胞库（300株)科研瓶颈：组学筛选出来的差异基因成百上千，哪个是真正病程相关的功能基因？上海吉凯基因转化医学研究院疾病关键基因功能研究整体解决方案A基因通过调控B信号通路影响C疾病的D功能上海吉凯基因转化医学研究院•Biomarker特征基因分析•药物靶标特征基因分析•基因作用网络分析•基因成药性分析•疾病功能相关性分析•基因新颖性分析•国内最大的全基因组慢病毒文库（9w个独立克隆）•经STR分型的全认证肿瘤特征细胞库（300株)•国际顶尖的基因功能分析平台•60余名经验丰富的技术人员和项目管理人员•不同癌种模式细胞已验证功能•公共数据库已验证临床相关性（生存期相关/TNM相关/病理分级相关等）•多组学联合验证临床相关性•在相关癌种中鲜有报道吉凯基因数据库—业内独有,多年宝贵的积累上海吉凯基因转化医学研究院400+Gene6000+Gene20000+Gene吉凯创新科研合作模式400+Gene差异基因A✓高起点研究✓基金项目申请素材✓获取诊断预后的候选靶标✓更快的成果转化A基因B信号通路C疾病D功能影响的通过调控吉凯多年的投