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药厂设备的现状、维护保养和GMP管理2010年7月药品生产中的污染源发尘源占百分比％从空气中漏入7从原料中带入8从设备运转中产生25从生产过程中产生25由人员因素造成35生产过程产生的微粒安瓶折断时产生的微粒量（≥5μm）1ml211-345粒/支2ml258粒/支20ml8666粒/支安瓶折断时吸入药液的玻屑量(≥0.5μm)＞20000粒/支（相当于1m310万级空气中≥5μm的微粒量，人眼能看到微粒直径：＞50μm）一、当前制药装备工作存在的主要问题设备生产厂家认识误区产品有市场--说明受欢迎药厂用后通过认证--证明产品符合GMP重外表轻内在--不影响使用满足药厂要求--就是满足GMP要求追求高质量--成本高失去市场验证报告是否确认设备是有效的？管理上的缺失•行业管理－缺乏权威性（办2次展会）•规范管理－缺乏专业性（没有技术指导)•市场管理－缺乏约束性•产品管理－缺乏监督（没有制药装备GMP）制药装备中的常见病常见病－标准方面（多数为企业标准）•内容不齐全（如粗糙度、钝化）•标准不具体，过于原则•控制要求低，缺乏针对性•检验方法不明确，不利于判断制药装备中的常见病常见病－材料方面设备生产厂家进厂材料不复检、不校核与药物接触及关键部位选材不当•－价格为首选•－顾客说了算•－不知如何选•－有什么用什么制药装备中的常见病常见病－结构方面•设备内多死角、直角、棱角•传动轴的密封（磨屑、泄漏）•传动机构与使用操作面未很好隔离•不便拆洗制药装备中的常见病常见病－加工方面•焊接不规范•内壁拼缝多•不抛光或随意抛光•不钝化抛光后应钝化处理（微生物生物膜是热原的来源）制药装备中的常见病常见病－设计方面•缺乏专业设计队伍•缺乏专业审查机构•缺乏专业设计标准设计不到位、审查不严格、产品不规范制药装备中的常见病由设备引起的污染（示例）•热风循环干燥箱•干燥支架固定无法清洗•烘车触地•热风气流自下而上，易二次污染•热风循环空气不过滤，散热片在箱体内•干燥箱缺验证测试孔产品质量的新概念产品质量源于设计（QualitybyDesign简称QbD）•药品从研发开始就要考虑最终产品的质量•药品在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制及工程设计方案等方面都要将质量放在首位。在深入研究，积累翔实数据的基础上，确定最佳的产品配方、生产工艺和工程设计产品质量的新概念对产品质量认识的演变-由产品质量是检测出来的-到产品质量是生产出来的-再到产品质量是设计出来的因此，提高制药装备水平才能提高药厂水平。常见病－设备清洗方面在线清洗CIP、在线灭菌SIP未设置、不配套、未验证配管、阀门连接不可拆、非快开、非卫生级常见病－软件方面•设计确认不到位•设备操作、维修、清洗、消毒、灭菌无SOP•随机文件不完整二、以GMP理念提高对制药装备的质量意识1按GMP要求生产和管理的药品，每一支针、每一粒药都应是质量均一、安全、有效的2实施GMP，就是对药品生产的全过程控制GMP的控制要素1把影响药品质量的人为差错，减少到最低程度2防止一切对药品污染和交叉污染的情况发生由装备引起差错的可能性•设计不合理，控制失误•配置不全，控制水平低•装备精确度、精密度不合要求•仪器仪表未经校核或质量不稳定由装备引起污染的可能性•设计中存在产生污染的因素•结构中有不易清洗部位•选用材料不当•制造过程粗糙，控制要求低•配套附件不符合药用要求由装备引起污染的可能性制药机械存在下列问题：•有洁净要求部位不封闭•操作部位与传动机构未隔离•操作层面螺钉、螺帽外露•用毛刷刷药•设备的水、气入口无终端过滤器国际污染控制技术的新进展已发布的洁净室及相关受控环境国际标准•ISO14644-1空气洁净度分级•ISO14644-2测试及测试要求•ISO14644-3测试方法•ISO14644-4设计、建造和启动•ISO14644-5运行•ISO14644-6词汇•ISO14644-7隔离性装置•ISO14644-8空气悬浮分子污染分级•ISO14698-1生物污染控制－1通用原则与方法•ISO14698-2生物污染控制－2数据的评估与整理污染控制概念的变化（ISO14644）受控环境•以规定的方法对污染源进行控制的特定区域洁净度•产品、表面、装置、气体、流体等按规定表示的受污染程度分子污染•对产品、工艺或设备有不良影响的分子(化学的、非粒子的)物质表面分子污染•以吸附状态存在于洁净室或受控环境内、对产品或关注表面有不良影响的分子（化学的、非粒子的）物质生物污染•活性粒子对材料、装置、人员、表面、液体、气体或空气的污染设计选用生产设施的认识误区•一步到位（一劳永逸，生搬硬套）•宁高勿低•盲目趋同——有明显的行政导向痕迹，大多数设施构造雷同，缺乏企业生产特色最佳方案应该是最适合自己的方案（要学思路，不要学方法）GMP的质量风险管理危害分析和关键控制点（HACCP）HazardAnalysisandCriticalControlPoint1对每一步生产工艺进行危害分析，确立预防措施2确立关键控制点3建立关键点限值4建立关键控制点监督系统5确立控制点失控时的纠正措施6建立检查HACCP有效运作系统7建立档案保存系统设备设施的质量风险管理应包括以下方面•设备设施的设计选用•设备设施的确认验证•设备设施的清洁验证•设备设施的校准维护三、GMP要求制药装备应具备的基本条件一）满足药品生产和质量要求1适应生产发展需要2确保生产控制需要3加强生产管理需要德国设备机内有吸尘装置自动剔废系统自动计量装置随机文件操作文件•设备及配套件使用说明书、各种SOP等图纸•设备外形图、设备安装图、工艺流程图、管路安装图、电气图等证明文件•产品合格证、仪器仪表合格证、装箱单、材质分析报告单、压力容器（含焊缝）检验报告、不锈钢管路钝化报告、设计确认（DQ）报告等责任人是使用单位，供应商提供相关资料。GMP对制药装备的基本要求二）不污染药品和环境1制造中的防污染措施2设计中的防污染措施优质低碳不锈钢的选用⑴使用酸性介质的设备、贮罐、管路⑵注射用水、纯蒸汽系统，纯化水贮罐、管路⑶无菌制剂生产中接触药液、注射用水的场合⑷需要蒸汽灭菌的设备、贮罐、管路⑸口服液生产中与药液接触的设备、贮罐、管路⑹固体制剂生产中接触药液、液体的设备⑺蒸汽加热干燥箱、带层流干燥箱不锈钢的腐蚀晶间腐蚀•高温焊接产生碳化铬，晶间形成贫铬区，与[Clˉ]接触，引起腐蚀点蚀•材料与[Clˉ]接触，由钝化薄弱处（贫铬区、焊缝）侵入，与金属离子形成强酸盐，引起点蚀不锈钢焊接要求1焊接过程需要惰性气体保护，以减少焊缝附近氧含量，提高焊接质量2焊接过程加热要均匀，时间要均衡，以减少不锈钢烧损和金相组织破坏抛光的必要性1减少杂质和微生物在设备、管路表面积聚，避免生成生物膜2减少设备、管路清洗时间，提高清洗效率3减少设备、管路对药物、药液、工艺用水的污染清洗时间/min0.2-0.3不锈钢的钝化目的•在不锈钢表面生成（5－50)×10－4μm抗氧化和抗腐蚀的保护层（CrO）方法•用8％硝酸溶液，在49-52℃中循环1小时后排放，用清洁水彻底洗清残余硝酸设备设计中的防污染措施•正确选用材料及加工工艺•机械传动机构与操作使用部位隔开•药品暴露部位采用封闭性结构•有效阻挡润滑剂、清洗剂、磨屑•减少设备内部凹凸、槽形、棱角、死角•气体、水、液体等介质与药物、药液接触前必须按规定过滤•加强除尘、散热、排气功能•可拆卸或快开式连接•外部轮廓简洁GMP对制药装备的基本要求三）有利于清洗消毒灭菌四）适应验证需要SIP设计要点•要使用饱和纯蒸汽（无热原，蒸汽一般要验证）•容器设真空系统或排放口设疏水器，以便蒸汽进入后将空气和冷凝水排出•灭菌过程的基本参数如温度、压力、时间、最大及最小F0值要监控制药设备的清洗清洗周期•特殊品种按批清洗•常规的换品种清洗•连续生产的每周2次或每3批清洗清洗方法•真空吸尘、高压水、纯化水、热水、纯蒸汽等，无法移动的设备应用CIP、SIP清洗标准•残留物：100ug/cm2（根据计算确定）•微生物:棉签法50CFU/棉签；冲洗25CFU/ml设备清洗方法（参考）•可拆件1用水（热水）冲洗，2油污用洗洁精溶液清洗、擦净、水冲至净3用纯化水冲洗、擦干4用75％乙醇或0.5％洗必太加70％乙醇消毒•不可拆件按以上方法，其中1、3项各4次不锈钢管道的清洗（参考）化学清洗剂：•硝酸15％氢氟酸1％水84％清洗方法：1加热清洗剂至50－60℃2灌入管道内，浸泡15分钟3放尽清洗剂，用纯化水洗至pH7消毒、灭菌方法（参考）•用消毒液擦洗设备、容器具表面•常用消毒液：1.5～3％苯酚、75％酒精1.5～3％苯酚或洗必太＋75％酒精5％NaClO(适用于换品种时，忌擦金属)0.5％洗必太＋70％酒精0.1～1％新洁而灭＋70％酒精设备验证程序•预确认DQ－审查待购设备性能确认设备的设计、性能、供应商•安装确认IQ－确认安装后设备性能，资料归档草拟设备校正、运行、清洗SOP•运行确认OQ－空载试验确认运行始终如一符合规定要求确认相应SOP能保证运行要求•性能确认PQ－模拟生产，确认生产过程有效性以上程序完成后，按验证数据制订正式SOP设备验证中的预确认（DQ）•设备功能确认洁净、清洗、在线监测及控制、安全•设备材质确认•设备结构确认主体、传动、润滑、安全、其它•设备供应商确认资质、信誉、质保体系、售后服务主要设备验证要点（示例）湿热灭菌柜验证标准•热分布试验确定腔体温度最冷点位置空载时平均温度与最冷点温差≤±0.5℃满载时平均温度与最冷点温差≤±2.5℃•熱穿透试验确认最冷点Fo值≥8•生物指示剂验证确认（121±1)℃、15min时,最冷点达到无菌主要设备验证要点（示例）洗瓶机:最终淋洗水的微粒和内毒素•按注射用水标准隧道灭菌：箱内尘埃粒子数符合100级•空载热分布，加热段350±15℃•负载热分布，5分钟后≥350℃•内毒素减少≥3log数•高效过滤器完整性测试主要设备验证要点（示例）•除菌过滤器：除菌效果•灌装机：速度达到产量要求装量误差≤2.5%，无溅壁半加塞无压斜培养基试验微生物污染率≤1％灌封位洁净度、压差测定充氮符合无菌净化要求主要设备验证要点（示例）•冻干机冷却性能－无负荷搁板20℃至-40℃≤60min水负荷搁板10℃至-35℃≤100min温控性能－空载1℃/min负载1.25℃/min真空性能－1000mbar至1mbar≤20min整机真空泄漏率≤5％mbar/s国际制药设备的发展趋势•全密封－人机隔离。生产过程高度密封Glatt公司已研制从称量到包衣全密封生产线，物料转移通过操作窗和隔离手套操。Fette公司把压片、筛片、全屏探测、重量硬度检测、打印等生产过程合为一体，高度密封。隔离技术与隔离装置•新型隔离装置（RABS）RestrictiveAccessBarrierSystem干预受限（限制进入）的屏障系统–把人员从无菌环境隔离–限制人员对无菌产品的感染–不让人员进入无菌环境国际制药设备的发展趋势•全自动－智能化、系统集成、CIP、SIP在线检测、自动剔除缺陷产品；生产过程可追溯性；•高产能－高生产能力Manesty公司Xpress700压片机100万片/时Fette公司PT4090压片机150万片/时•全封闭－人机隔离，在线灭菌•易清洁－在线清洗结束语设备设施及其运行过程是药品生产的重要污染源；制药装备直接与药品接触，与药品质量休戚相关；制药装备质量应引起设计、制造、生产、监管人员的高度重视。