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疼痛治疗的必要性及疼痛治疗方案“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验”！——世界卫生组织（WHO，1979年）国际疼痛学会（IASP，1986年）疼痛的定义伤害性反应的不同阶段34.感知3.调节2.传导1.转换将有毒或有害刺激（压力，热，化学）转换为神经冲动，或动作电位神经冲动从外围向脊髓传输，沿脊髓丘脑束到达丘脑和大脑皮层冲动从大脑回传到脊髓的过程，选择性抑制（或有时增强）疼痛信号上述3个步骤的最终结果是，主观的疼痛感受皮质丘脑皮质投射丘脑脊髓丘脑束初级传入伤害感受器有害刺激4疼痛性疾病的病程急性疼痛+疼痛治疗不足中枢敏感化疼痛记忆疼痛性疾病躯体疼痛防御体系的失调Sandkühler,J.:PreventingPainMemory.MMW2002;Specialedition2中枢敏感化疼痛躯体疼痛防御疼痛中枢敏感化躯体疼痛防御数字分级法（NRS）主诉疼痛程度分级法（VRS）无疼痛轻度中度重度疼痛强度评估方法01-34-67-10睡眠受干扰要求服用止痛药睡眠严重受干扰需服用止痛药睡眠不受干扰疼痛可忍受无疼痛羟考酮吗啡芬太尼可待因曲马多对乙酰氨基酚NSAID/COX2轻度疼痛中度疼痛重度疼痛第1阶梯世界卫生组织创伤性疼痛阶梯治疗法±联合镇痛第2阶梯第3阶梯对乙酰氨基酚NSAID/COX2对乙酰氨基酚NSAID/COX2曲马多NSAIDs的作用机制COOH花生四烯酸COX-2“诱导型”COX-1“结构型”前列腺素NSAIDs前列腺素稳定内环境－保护胃粘膜－血小板活化－肾功能－巨噬细胞分化病理性－炎症－疼痛－异常调节的增殖－发热相对选择性程度的含义心血管事件风险胃肠道事件风险出血性、溃疡性并发症中止血栓形成、心肌梗死中止血压升高选择性程度依妥昔布罗非昔布塞来昔布双氯芬酸布洛芬萘普生COX-2选择性增加与心血管风险升高相关COX-1选择性增加与GI风险升高相关VIGOR（万络消化道结局研究）:COX-2选择性药物的副作用大于萘普生。EDGE（依妥昔布与双氯芬酸比较的临床试验,MEDAL项目部分）：两种药物风险谱相似，不能了解其他重要临床问题，例如两种药物分别与与安慰剂或者其他COX-2选择性相对较小药物相比的相对风险性。CLASS:塞来昔布长期治疗关节炎的安全性研究。2005年4月7日，美国食品药品监督管理局就如何使用消炎止痛药发表了声明：•声明中指出，综合现有的研究数据，所有的非甾体抗炎镇痛药均有潜在的心血管风险，包括扶他林、芬必得、西乐葆等。•FDA要求这些药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示。FDA的声明关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知国食药监注[2008]324号2008年07月07日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为控制非甾体抗炎药的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对非甾体抗炎药处方药的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：一、非甾体抗炎药处方药的说明书和标签〔禁忌〕、〔注意事项〕按照附件内容修订。二、请通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。国家食品药品监督管理局二○○八年七月七日【禁忌】1.已知对本品过敏的患者。2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。6.重度心力衰竭患者。作用机制•对乙酰氨基酚（扑热息痛）自1960年被批准用于镇痛药物以来，成为镇痛和退热的主流药物，但是对乙酰氨基酚提高痛阈的机理仍旧未被阐明•实验室研究证据覆盖2个方面：损伤部位的局部效应（外周作用机制），以及某种程度上的脊髓、脊髓上的中枢作用机制不良反应•不像非甾类抗炎药，对乙酰氨基酚未显著抑制前列腺素，因此不会产生胃肠道的刺激作用或者抑制血小板的聚集•其严重的副作用是肝脏毒性，当大剂量（10-15克）使用时，出现严重的肝脏副作用•药物治疗剂量下（≤4g/day）一般不出现肝脏毒性，但是如果酗酒，正常剂量的对乙酰氨基酚也将引起肝脏毒性对乙酰氨基酚曲马多既有阿片又有非阿片机制阿片镇痛效应•曲马多及其主要代谢物通过作为机动剂与mu受体结合从而发挥。非阿片神经递质抑制效应•通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取产生镇痛作用；•5-羟色胺和去甲肾上腺素是由下行通路释放的，可减弱进入脊髓后角的疼痛刺激的反应不良反应•最常见的副作用是恶心、嗜睡和呕吐，但这些都是一过性的，一般用药一星期就可以耐受•若开始时使用更低剂量，副作用会有明显减少，建议1片起步•在长期使用中，最常见的副作用是便秘和恶心，但是便秘率要远低于其他阿片类药物2008年起单方曲马多在中国被列入精神2类药品管制各种类型镇痛药在疼痛传导过程中的作用点转换•NSAIDs/cox－2抑制前列腺素生成，可能还抑制缓激肽活性•抗惊厥药和局部麻醉药阻断Na+，抑制动作电位传导•对乙酰氨基酚可能抑制脊髓中的神经递质一氧化氮调节•抗抑郁药和曲马多通过抑制5羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取增强正常调节感知•阿片类，包括曲马多减弱对疼痛的清醒体验多模式镇痛单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少多模式镇痛方案：通过不同镇痛药物作用的相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少减少个体镇痛药用量减轻不良反应提高耐受性/依从性发挥多重作用机制阻断多种传导途径对乙酰氨基酚325mg曲马多37.5mg多模式镇痛的新选择产生协同镇痛效应RobertL.Barkin，AmericanJournalofTherapeutics8,433–442(2001)R.B.RaffaPhD,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2001)26,257-264及通安®多模式镇痛的科学原理Schnitzer.Anaesthesiology.1996;20(S12):13对乙酰氨基酚和曲马多互补的药代动力学•对乙酰氨基酚快速起效ParacetamolParacetamol/TramadolTramadol012340246810时间，小时对乙酰氨基酚/曲马多对乙酰氨基酚曲马多疼痛缓解•曲马多镇痛效果持久tmax(小时)t1/2(小时)对乙酰氨基酚0.5–1.02.0曲马多2.0–3.06.0RobertA.Medve,AnesthesiaProgress:Vol.48,No.3,pp.79–81.镇痛效果强于单方制剂8.612.16.72015105P＜0.001P＜0.0010-8小时总疼痛缓解度氨酚曲马多(及通安®)75mg/650mg(n=240)曲马多75mg(n=238)对乙酰氨基酚650mg(n=240)17分钟快速起效554535251551751183466曲马多75mg(n=238)对乙酰氨基酚650mg(n=240)布洛芬400mg(n=240)安慰剂(n=239)氨酚曲马多(及通安®)75mg/650mg(n=240)RobertA.Medve,AnesthesiaProgress:Vol.48,No.3,pp.79–81.分钟不良反应类型氨酚曲马多组(37.5mg/325mg)（n＝59）曲马多组（50mg）（n＝60）P值患者％恶心13.635.00.012头晕5.125.00.006嗜睡11.925.00.198便秘5.115.00.136呕吐3.413.00.104口干11.913.00.972多汗5.110.00.505厌食0.05.00.248腹泻1.75.00.623搔痒6.81.70.351头痛5.11.70.599安全性高于单方曲马多SergePerrot,MD.Clinicaltherapeutics/Volume28,Number10,2006恶心、头晕、呕吐等一过性不良反应发生率远低于单方曲马多。氨酚曲马多不是管制药中重度骨关节炎疼痛全身治疗（适用无其他危险因素的患者）APAP最大剂量4g/d未充分镇痛短期治疗长期基础治疗对乙酰氨基酚/曲马多弱阿片类（曲马多SR）强阿片类药物NSAIDs（短期）+弱阿片类（对乙酰氨基酚/曲马多）曲马多IR强阿片类药物IRWGPM关于OA治疗的流程轻中度疼痛重度疼痛中度疼痛WGPM关于OA治疗的流程COX抑制剂*二线用药中重度骨关节炎疼痛全身治疗（适用有特殊风险患者）APAP最大剂量4g/dCV肾脏GI忌用NSAIDs/COX-2抑制剂短期治疗长期治疗对乙酰氨基酚/曲马多,联合使用弱阿片类药物*曲马多强阿片类药物曲马多强阿片类药物NSAIDs+PPI对乙酰氨基酚/曲马多轻中度疼痛中度疼痛重度疼痛P＝0.0022.01.62.01.51.00.5COX-2+氨酚曲马多(n=153)COX-2+安慰剂(n=153)平均疼痛缓解度评分RonaldEmkeyetal.JRheumatol,2004,31:150-156.COX-2加用氨酚曲马多有效缓解OA疼痛P＝0.0050.80.40.80.60.40.2COX-2+氨酚曲马多(n=153)COX-2+安慰剂(n=153)患者对治疗整体评估评分RonaldEmkeyetal.JRheumatol,2004,31:150-156.COX-2加用氨酚曲马多治疗后OA患者满意度高副作用管理通常一过性，3～5天耐受危险因素•女性，年老，体弱，易晕车，非吸烟者，肾功能下降•高危人群可以同时服用吗丁啉预防副反应第1天第2天第3天第4天第5天睡前半片1片1片1片1片午饭后1片1片1片晚饭后1片有效降低及通安®的潜在不良反应——低剂量起始氨酚曲马多(及通安®)用法用量1片，TID门诊常见疼痛1－2片，TID创伤、术后痛谢谢大家！