14章治疗帕金森病药物

抗帕金森病药(antiparkinsonian)概述帕金森氏病(parkinsondisease，PD)：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。概述帕金森病（Parkinsondisease),我国发病率约３５／１０万人口，另有９／１０万人口为帕金森综合征。原发性帕金森病（或称震颤麻痹）发生于男性较多，好发与50~60年龄组。帕金森病多为特异性，非遗传性，不断进行性发展，侵袭中脑-纹状体-丘脑-皮质区神经通路的锥体外系的运动调节功能。基底神经节、黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA（5—HT、GABA）维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）病变部位及发病机制根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。治疗帕金森病研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震颤麻痹症状MAO-B·新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。帕金森氏病(parkinsondisease，PD)症状：静止震颤：手指呈“搓丸样”，安静或休息时出现(静止性震颤，情绪紧张时加重，睡眠时消失)；肌强直：骨骼肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直；运动不能：“面具脸”、“写字过小征”、讲话慢、呑咽困难等；姿势反射障碍：“慌张步态”；晚期有25%病人出现痴呆。帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等。药物分类：拟多巴胺药、中枢抗胆碱药多巴胺受体激动剂、中枢抗胆碱药、MAO－BI、COMTI等。治疗原则(一)一般治疗原则1.运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的过早出现；2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效；需多吃蔬菜、水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等；3.长期服药：必需长期服药才能减轻症状；4.不能超量给药：不能超量给药，否则会造成副作用增加。治疗原则(二)药物治疗原则1.最小剂量，最佳效果：小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂量减少15~20%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂量。2.早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动时，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以1种药物治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物并用。治疗原则3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。4.对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。5.长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重；出现一般副作用时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森病药。拟多巴胺类药物左旋多巴(levodopa，L-dopa)由酪氨酸羟化而来，是体内合成CA的中间物。[药理作用与机制]左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。左旋多巴(levodopa，L-dopa)[药动学]吸收：口服吸收容易，影响因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物分布：进入中枢量不到1%代谢：肝脏、心、肾、肠、中枢中多巴脱羧酶代谢为多巴胺（99％）。进入中枢部分产生疗效而发挥作用。α甲基多巴肼可提高作用。排泄：肾脏左旋多巴(levodopa，L-dopa)[作用与用途]1抗帕金森病：被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质。特点①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关；②肌肉僵直、运动困难好，震颤差；③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月。对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。氯丙嗪阻断DA受体。2.肝昏迷：伪递质学说；能使肝昏迷者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。左旋多巴(levodopa，L-dopa)[不良反应]多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。消化道症状：恶心、呕吐、食欲减退；体位性低血压(原因不明)、心律失常(激动β1受体)；精神症状：兴奋、焦虑、失眠、狂躁、抑郁等；舞蹈症开关现象(on-offphenomenon)：突然多动不安（开），而后又出现全身或肌强直性运动不能（关）左旋多巴(levodopa，L-dopa)[药物相互作用]①维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用：B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用；②抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用；③非选择性单胺氧化酶抑制剂增强外周多巴胺的副作用。使用的原则LD治疗的“蜜月”期在3-5年左右，对较为“年轻”的患者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是否应当推迟使用?回答是肯定的。但在65-70岁以上的患者，可以直接使用LD进行治疗。1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为:长期服药、控制症状;对症下药、辨证加减;最小剂量、最佳效果,也就是说“细水长流,不求全效”;权衡利弊、联合用药。使用的原则L-dopa的应用1.目前最有效的抗帕金森病的药物(近40年)2.疗效优势、多年临床使用优势、价格优势、药品供应优势等3.剂量使用原则：“剂量滴定”原则，最小剂量维持最佳疗效4.联合用药：其基础之上，DA激动剂或MAO-B抑制剂5.老年病人的使用，65岁或70岁以上？使用的原则症状波动或异动症的处理:①寻找交叉点仔细地调整药物剂量，达到既能取得较好疗效又不引起异动的效果；②调整用法增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不变，可以减少剂峰异动症；③改用控释剂型有助于改善剂末现象；④加用其他药物如加用多巴胺受体激动剂等。卡比多巴(carbidopa)α甲基多巴肼的左旋体。是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。不能通过血脑屏障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多巴的用量。联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）信尼麦（sinemet,心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：苄丝肼=4:1（100mg:25mg）金刚烷胺(amantadine)特点：1作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2机理：①促使多巴胺能神经元释放多巴胺②抑制多巴胺的再摄取③直接激动多巴胺受体3起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。多巴胺受体(DA2)激动剂对于晚期PD患者，因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体，而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存和释放，因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响。这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢，不产生自由基或诱导氧化的反应应激。多巴胺受体(DA2)激动剂B:非麦角类衍生物制剂1.阿普吗啡2.吡贝地尔（泰舒达）3.米拉帕4.Ropinirole5.Tallpexele6.TergurlddeA:麦角衍生物制剂1.溴隐亭（溴麦角环肽）2.甲黄酸麦角腈3.麦角乙脲4.培高利特（协良行）5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner多巴胺受体激动剂分类多巴胺受体(DA2)激动剂多巴胺受体分类:—多巴胺受体－鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受体(GPCR)—药理学和生物学分类：（传统分类）D1受体－兴奋腺苷酸环化酶活性D2受体－抑制腺苷酸环化酶活性—基因克隆技术分类D1类受体－D1、D5受体D2类受体－D2、D3、D4受体多巴胺受体激动剂对受体作用的比较D2D3D4D5D1TmaxT1/2多巴胺+++++++++++溴隐亭++++++-+70-1006培高利特++++++++60-12015-27吡贝地尔++++++?±2-7Cabergollne++++++?[phone]Ropinirele++++++--906Pramipexola++++++?-60-1807-9阿普吗啡++++++++++多巴胺受体(DA2)激动剂溴隐亭(1974年应用于临床)：激动D2受体，抑制D1受体起效快，作用时间较L-dopa长开始小剂量激动D2受体，抑制D1受体服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片）缓慢递增，每1－2周加量一次一般有效剂量：3.75-15mg/日，最大剂30mg/日对僵直、少动效果好于震颤多巴胺受体(DA2)激动剂早期单用治疗PD,第1－2年效果良好,3年以后疗效开始减退,一般能维持5年大剂量（20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制D1受体较轻）严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者慎用常用副作用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等多巴胺受体激动剂的优点起效较快，在纹状体内作用时间较L-dopa长在体内不需要转化而直接发挥作用在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用可直接通过血脑屏障选择性作用于多巴胺受体不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的波动大剂量、少次给药方式比小剂量、多次给药方式效果好多巴胺受体激动剂的优点早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期与L-dopa合用时，可以减少L-dopa的用量，预防和缓解长期服用L-dopa所引起的运动障碍具有神经元的保护作用1、抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放2、减少可引起氧化应激反应的L-dopa需求量3、刺激DA受体，DA的合成和代谢4、抑制脂质过氧化反应多巴胺受体激动剂的缺点单独应用时，疗效不如L-dopa明显对药物的反应存在个体差异某些药物副作用较多－精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见有加重认知障碍的可能性多数药物价格昂贵中枢抗胆碱药苯海索(trihexyphenidyl，安坦artane)特点：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺;②对震颤疗效较好，对僵