ADC药物

YourcompanysloganLOGO李坤合肥安德生制药有限公司AntibodyDrugConjugate（ADC）ADC设计工作的组成LinkerADC设计工作的组成LinkerYourcompanysloganLOGO靶点（抗原）抗体药物LinkerADC研究的方向YourcompanysloganLOGOADC:TargetSelection（抗原靶点）ADC:AntibodySelection（抗体）ADC:PaylaodsSelection（药物）ADC:LinkerTechnologies（连接技术）ADC:OtherTips（其他相关）主题内容ADC:TargetSelection（抗原靶点）ADC:TargetSelection（抗原选择）ADC:TargetSelection（抗原靶点）Specificity(特异性)1LevelofExpression(表达水平)2Internalization(内化作用)3TargetHeterogeneity(抗原异质性)4Accessibility(可接近性)5选择靶点的关键因素所选抗原（即靶点）满足ADC:TargetSelection（抗原靶点）Specificity(特异性)1病变组织正常组织说明1表达不表达2高表达低表达3表达表达ADC无法接触正常组织抗原4表达表达正常组织再生性强和生理作用不重要►所选抗原能够介导细胞快速内化ADC►根据所设计的linker要求，ADC内化后应进入溶酶体途径►细胞表面抗原介导ADC内化后，能够通过循环或者再生而得到补充ADC:TargetSelection（抗原靶点）Internalization(内化作用)2ADC:TargetSelection（抗原靶点）Internalization(内化作用)2►例外情况：在ADC中，所连接的药物不是化疗药物，而是放疗药物（由于放射性元素对细胞的杀伤不需要进入细胞内部）ADC:TargetSelection（抗原靶点）Internalization(内化作用)2►具体到病变组织的细胞层面（靶细胞所表达抗原的绝对数量）►决定着有多少药物可以进入到细胞►抗原表达数量要足够的多（使得进入细胞的药物能够达到有效浓度）ADC:TargetSelection（抗原靶点）LevelofExpression(表达水平)3ADC:TargetSelection（抗原靶点）TargetHeterogeneity(抗原异质性)4►同一患者同一时期的癌组织中癌细胞抗原表达的差异►同一患者同一癌组织在不同时期癌细胞抗原表达的差异►同类癌症在不同患者体内的癌细胞抗原表达的差异►主要指实体瘤血癌如淋巴癌不存在这种现象►阻止ADC进入实体瘤内部的物理障碍颗粒越大，分子量越大，对实体瘤的穿透力越弱►脑内肿瘤面临着血脑屏障的阻碍ADC:TargetSelection（抗原靶点）Accessibility(可接近性)5►两种上市ADC的临床实验结果与血癌相比，实体瘤的药物可接近性明显较差ADC:TargetSelection（抗原靶点）Accessibility(可接近性)5Adcetris™BrentuximabvedotinKadcyla™TrastuzumabemtansineMedianProgression-FreeSurvival13.3months9.6months适应症两类淋巴瘤属于血液癌针对HER2-阳性乳腺癌，为实体瘤ADC:PaylaodsSelection（药物）ADC:PayloadsSelection（药物选择）ADC:PaylaodsSelection（药物）CytotoxicPotency(细胞毒性)1TheTargetofPayload(药物作用部位)2PhysicochemicalProperties(理化性质)3Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4选择药物的关键因素ADC:PaylaodsSelection（药物）CytotoxicPotency(细胞毒性)1►ExtremelyHighIC50一般低于10-9M；即：比常用的化疗药物（如阿霉素，紫杉醇，5-氟尿嘧啶，氨甲蝶呤等）毒性要高2~6个数量级！►WhyExtremelyHigh？ADC到达肿瘤组织的数量有限（约1~2%）肿瘤细胞表面抗原数量有限癌细胞对ADC内化效率不容乐观ADC的Linker不理想的稳定性造成药物提前释放ADC:PaylaodsSelection（药物）TheTargetofPayload(药物作用部位)2►药物作用的部位应在细胞内部微管结构DNA/RNA线粒体等避免ADC在未接触靶细胞前，伤害正常细胞ADC:PaylaodsSelection（药物）PhysicochemicalProperties(理化性质)3►分子量要小（减少免疫性）►水溶性要好（有关ADC的水溶性）►稳定性要好（确保ADC到达细胞内部之前的稳定性）►具有可连接基团（利于与linker相连）►在系统循环中，药物本身稳定性要好（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4已上市和临床在研ADC（截至2013）（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4已上市和临床在研ADC（截至2013）ADC:PaylaodsSelection（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4已上市和临床在研ADC（截至2013）（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4已退市和已终止临床实验的ADC（截至2013）ADC:PaylaodsSelection（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4已退市和已终止临床实验的ADC（截至2013）ADC:PaylaodsSelection（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4作用部位药物大类补充说明微管MaytansinoidsAuristatinsDNACalicheamicin2001上市2011年退市的Mylotarg®Doxorubicin主要是阿霉素某一个衍生物（药效比普通阿霉素强70多倍）DuocarmycinsRNAAmatoxinsADC:PaylaodsSelection（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4Maytansinoids类作用位点：微管蛋白IC50:10-10~10-12M来源：从某种植物，细菌中提取分离得到ADC:PaylaodsSelection（药物）Commonly-usedToxicPayloads(常用药物)4Auristatins类MMAEMMAF作用位点：微管蛋白IC50:10-7~10-10M来源：化学合成，水溶性好ADC:AntibodySelection（抗体）ADC:AntibodySelection（抗体选择）ADC:AntibodySelection（抗体）需要了解三点免疫球蛋白体内长循环机制1靶向的概念2ADC抗体选择原则3免疫球蛋白（IgG）体内半衰期19~23天！白蛋白体内半衰期19天！在PD/PK概念中，这个半衰期是非常长为什么？ADC:AntibodySelection（抗体）免疫球蛋白体内长循环机制1体液循环（高分子或者分子颗粒）第一：肾脏滤过作用第二：细胞吞噬体液循环（高分子或者分子颗粒）两种命运心脏肺肝肾肠道胃脾头部及上肢毛细血管网下肢毛细血管网淋巴循环血液循环体液循环第一：肾脏滤过作用肾脏截留分子量˃67KDaIgG和白蛋白分子量一般大于67kDa故能够逃过肾脏滤过作用第二：细胞吞噬所有血管内皮细胞肝脏和肺部等器官的吞噬细胞（无选择性）一般情况下，物质被内皮细胞吞噬后进入溶酶体途径，被该途径中的各种酶降解例外:存在FcRn溶酶体保护机制什么是FcRn？►FcRn:TheNeanatalFcReceptor►FcRn几乎表达在所有细胞的表面，而且贯穿整个生命过程►作用：保护白蛋白和IgG免受溶酶体途径降解，同时将母体IgG转运的胎儿ADC:AntibodySelection（抗体）免疫球蛋白体内长循环机制1ADC:AntibodySelection（抗体）溶酶体途径IgG或白蛋白FcRn溶酶体保护机制FcRn各种裂解酶总结：IgG和白蛋白体内长循环机制（1）分子量或则粒径大于肾小球滤过阀值（2）FcRn溶酶体保护机制，免受内皮细胞溶酶体途径的降解ADC:AntibodySelection（抗体）免疫球蛋白体内长循环机制1ADC:AntibodySelection（抗体）免疫球蛋白体内长循环机制1ADC体内半衰期完全决定于所连接单抗的性质（此处单抗=IgG）LinkerADC:AntibodySelection（抗体）免疫球蛋白体内长循环机制1药物的修饰会在某种程度上减少单抗的体内半衰期例如：Kadcyla™（Trastuzumabemtansine）：由Trastuzumab单抗与药物DM1通过非裂解linker在抗体赖氨酸残基上连接而成Trastuzumab抗体本身体内半衰期：4.5天Trastuzumabemtansine体内半衰期：9天►属于药剂学范畴►借助载体：（1）以非共价键通过包裹或者吸附于载体结合（2）以前药的形式与载体共价连接ADC:AntibodySelection（抗体）靶向的概念2按药物靶向部位可分三级►一级靶向：到达特定的靶组织或靶器官►二级靶向：到达特定的细胞►三级靶向：达到细胞内特定的部位ADC:AntibodySelection（抗体）靶向的概念2ADC:AntibodySelection（抗体）按实施靶向的方法可分三类►被动靶向：►主动靶向：►物理化学靶向：靶向的概念2ADC:AntibodySelection（抗体）►被动靶向：又称自然靶向正常人体组织中颗粒大小聚集倾向12.5-10微米被巨噬细胞吞噬2小于7微米被肝和脾中巨噬细胞吞噬3大于7微米被肺部最小毛细血管床截留4200-400nm集中于肝而后被肝脏清除5小于10nm缓慢聚集于骨髓靶向的概念2ADC:AntibodySelection（抗体）►被动靶向：又称自然靶向人体肿瘤组织中则存在EPR效应靶向的概念2肿瘤组织正常组织分子量大于2万淋巴引流作用渗入组织的物质进入淋巴循环淋巴引流作用受损渗透的颗粒无法进入淋巴循环ADC:AntibodySelection（抗体）►主动靶向：在药物载体上修饰特定配体（叶酸、糖基、生物素等）或者抗体，使之特异性的靶向某类细胞的表面针对细胞水平的靶向靶向的概念2ADC:AntibodySelection（抗体）►物理化学靶向：利用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥疗效，例如磁导向制剂，热敏感制剂，光敏感制剂等靶向的概念2ADC:AntibodySelection（抗体）抗体作为药物载体的优势►体内的长循环特征●分子量大于67KDa，逃避肾小球滤过●作为FcRn受体，被吞噬后可逃避溶酶体途径的降解►分子量大于2万，通过EPR效应在肿瘤组织中积累►通过抗原-抗体特异性作用，靶向靶细胞并进入细胞内部ADC抗体选择原则3ADC的设计初衷就是旨在利用抗体的这些特征将药物靶向投递到癌细胞内部（抗体）ADC抗体选择原则►能够特异性靶向抗原表达阳性的癌细胞►ADC的抗体与抗原结合后能够被细胞快速内化►被内化后的ADC应被转运到特定细胞器内，通常是指溶酶体，从而实现ADC的降解，释放活性药物ADC抗体选择原则3抗体是针对抗原来设计的，是