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——附录2:原料药第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语适用范围非无菌原料药的生产操作无菌原料药生产中的非无菌生产工序的操作问题：什么是非无菌原料药？第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。D级洁净区：指药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内：不得有难清洁的部位货架柜子设备问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。电子锁问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？应设送风机组故障的报警系统应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中问题D级洁净区的环境设置有哪些要求？轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响第三条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。第四条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。润滑剂在设备动力装置内，与物料不会直接接触加热和冷却介质基本在设备的夹套内第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九条难以清洁的设备或部件应当专用。第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。设备清洁是防止污染和交叉污染的重要措施。第十条设备的清洁应当符合以下要求：（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。强调精烘包设备清洁的重要性，因为生产中不再有去除杂质的工序。第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。第十四条大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。第十六条工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第十七条应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。第十八条可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。第十九条必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。第二十条应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。说明关键质量属性和工艺参数确定的方法。第二十一条验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。讨论：杂质的种类？杂质有机杂质无机杂质残留溶剂微生物细菌内毒素讨论：杂质的来源？起始物料设备工艺降解溶剂杂质第二十二条验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。明确工艺验证首选前验证明确同步验证适用的情况第二十二条验证的方式：（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。第二十二条验证的方式：（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。第二十三条验证计划：（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。第二十三条验证计划：（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第二十四条清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。第二十四条清洁验证：（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。第二十四条清洁验证：（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。第二十四条清洁验证：（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。第二十四条清洁验证：（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语问答：GMP文件指的是什么？是指涉及药品生产、经营管理过程中预先制定的文件系统，它包括贯穿于药品生产经营管理全过程的所有文件。问答：GMP文件的重要性？明确标准、方法、职责，确保完全掌握生产的药品是否能够发放上市所必需的全部信息。行动以文字为准，避免口头方式造成的错误结果。保证行动的一致性。问答：GMP文件的重要性？任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供依据。文件系统的建立与完善促使企业实施规范化、科学化、法制化管理。条款解读第二十五条企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。第二十六条中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。第二十七条原料药的生产工艺规程应当包括：（一）所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。第二十七条原料药的生产工艺规程应当包括：（五）生产操作的详细说明，包括：1.操作顺序；2.所用工艺参数的范围；3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；第二十七条原料药的生产工艺规程应当包括：（五）生产操作的详细说明，