副节瘤

副神经节瘤•2004年，WHO的内分泌肿瘤分类将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤，即肾上腺内副神经节瘤；而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤，而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。相关知识定义•副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：是指体内散在分布的．与交感或副交感神经有联系的嗜铬或非嗜铬的神经上皮样细胞团。是一类起源于神经嵴细胞的肿瘤，主要分布于头颈、纵隔、肾上腺及腹膜后等有副神经节聚集的部位．临床上较为少见。分类•功能性（交感神经性副神经节瘤）：分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，导致儿茶酚胺升高引起一系列临床症状、体征•无功能性（副交感神经性副神经节瘤）：真正无功能或功能低下无法检测，无症状和体征相关名词解释•儿茶酚胺增多症（hypercatecholaminemia）：由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤（肾上腺外嗜铬细胞瘤）与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺），而引起相似的临床症状，统称为儿茶酚胺增多症。•恶性嗜铬细胞瘤（malignantpheochromocytoma）：WHO的诊断标准是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞（转移灶）如骨、淋巴结、肝、肺等。局部浸润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。流行病学•嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma/paraganglioma，PHEO/PGL）占高血压病人的0.1%～0.6%，年发病率3～4/100万人，尸检发现率约为0.09%～0.25%，人群中约50～75%的PHEO/PGL未被诊断。目前约25%的PHEO系影像学偶然发现，占肾上腺偶发瘤的4%～5%[6]。男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40～50岁。PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%～24%。病因学•PHEO/PGL病因尚不明，可能与遗传有关。近年研究表明约30%有家族遗传背景。•PHEO/PGL的发生率在MEN-2(多发性内分泌腺瘤)（甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤）为70%～80%，VHL(林道氏综合症)（视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤）病约10%，NF-1(神经纤维瘤病-1型)（皮肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”）约3%～5%。病理生理•约95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%[19]；再次为头颈和胸腔纵隔。15%～24%可多发。•肿瘤血供丰富，体积较大者，呈囊性，常有包膜，包膜上外绕较粗大血管，可伴有坏死、出血及囊性变；高度血管化、生长缓慢，其发病率一死亡率取决于肿瘤血管、神经组织侵袭性、血管化程度、心血管系统并发症及复发转移的危险性等因素。•恶性PGL发生率约30%～40%，转移部位多见于淋巴结、肝、肺、骨等器官。但病理组织学特征本身不能预测恶性或转移。•PGL主要分泌儿茶酚胺（CA）如NE和E（前者为主），极少可分泌多巴胺。PGL还可分泌其他激素或多肽如ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等而引起不同的病理生理和临床表现。临床表现•高血压是最常见的临床症状，发生率约80%～90%。50%～60%为持续性，40%～50%为发作性，10%～50%可出现体位性低血压，5%血压正常。•可伴有典型的头痛、心悸、多汗“三联征”，其发生率为50%以上。伴有血糖增高的发生率约40%。•部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊；•家族性PHEO/PGL可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现：如MEN-2、VHL病、NF-1、家族性PHEO-PGL综合征（头颈部副交感神经副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤）等。•约15%可及腹部肿块。•少见情况以急症形式出现：如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌梗死、严重心律失常、急性肾功能不全、高热等。四、诊断PHEO/PGL的诊断主要是1、根据临床表现对可疑病人的筛查、2、定性诊断、3、影像解剖和功能定位诊断等、4、对于有遗传倾向者尚需基因筛查。（一）可疑病例的筛查指征：（1）伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压；（2）顽固性高血压；（3）血压易变不稳定者；（4）麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者，不能解释的低血压；（5）PHEO/PGL家族遗传背景者；（6）肾上腺偶发瘤；（7）特发性扩张性心肌病•（二）定性诊断•实验室测定血浆和尿的游离CA（E、NE、DA）及其代谢产物如VMA是传统诊断PHEO/PGL的重要方法。肿瘤CA的释放入血呈“间歇性”，直接检测CA易出现假阴性。但CA在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（metanephrines，MNs）以“渗漏”形式持续释放入血，血浆游离MNs和尿分馏的甲氧肾上腺素（urinaryfractionatedmetanephrines）的诊断敏感性优于CA的测定。MNs包括甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）。•1．24小时尿CA（推荐）仍是目前定性诊断的主要生化检查手段。敏感性84%，特异性81%，假阴性率14%。•2．血浆游离MNs（推荐）包括MN和NMN。敏感性97%～99%，特异性82%～96%，适于高危人群的筛查和监测。阴性者几乎能有效排除PHEO/PGL，假阴性率仅1.4%。3．24h尿分馏的MNs（推荐）须经硫酸盐的解离步骤后检测，故不能区分游离型与结合型，为二者之和。但可区分MN和NMN。特异性高达98%，但敏感性略低，约69%，适于低危人群的筛查。••4．24h尿总MNs（MN+NMN）（可选）敏感性77%，特异性93%。•5．24h尿VMA（尿香草扁桃酸）（可选）敏感性仅46%～67%，假阴性率41%，但特异性高达95%。•6．血浆CA（可选）（三）定位诊断（1）解剖影像学（2）功能影像学（一）解剖影像学主要是CT和MRI。二者具有类似的诊断敏感性（90%～100%）和特异性（70%～80%），没有证据表明何者更优，可选其一。推荐CT/MRI的初始扫描范围为腹部+盆腔，如为阴性，扫描胸部和头颈。•（1）CT平扫+增强（推荐首选）：优点是价格适中、敏感性高、扫描时间短。1.0cm以上的PGL。肿瘤内密度不均和显著强化为其特点，能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系。•（2）MRI（推荐）：优点是敏感性与CT相仿、无电离辐射、无造影剂过敏之虞。PGL血供丰富，T1WI低信号、T2WI高信号，反向序列信号无衰减为其特点。推荐以下情况代替CT作为首选定位或补充检查,：•1）儿童、孕妇或其他需减少放射性暴露者；•2）对CT造影剂过敏者；•3）生化证实儿茶酚胺升高而CT扫描阴性者；•4）肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯。•5）全身MRI弥散加权成像（DWI）有助于探测多发或转移病灶。正反相位T2WIT1WI*+FS动脉期门静脉期延迟期•（3）超声检查（可选择）：敏感性低，但因其简便、无创、价格低廉，可作为初筛检查，特别是可疑颈部PGL以及婴幼儿、孕妇等。但不推荐用于定位。•腹膜后副神经节瘤在超声下主要表现为腹膜后腹主动脉旁的混合性占位性病变,常有完整包膜,体积较大时可为囊实性,其包膜上有搏动样血流信号,•超声造影示动脉中期增强,持续至延迟期。2．功能影像学定位（推荐有条件的地区选择）不作一线推荐。功能影像检查的价值和指征：1）确诊定位并利于鉴别诊断。2）检出多发或转移病灶（功能性PGL）。3）生化指标阳性和/或可疑，CT/MRI未能定位者。4）术后复发者。（1）间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）显像（2）生长抑素受体（somatostatinreceptor）显像（3）PET显像（四）遗传性综合征的诊断和基因筛查1.大约1/3的PHEO/PGL有遗传因素参与。遗传性综合征和基因筛查的价值在于：（1）主动监测肿瘤复发或多发；（2）及早发现其他受累系统病变；（3）监测无症状的亲属，早期发现肿瘤；（4）致命性肿瘤的预防如RET突变患儿的甲状腺预防性切除。2.下列情况应考虑遗传疾病（1）PHEO/PGL家族史者；（2）双侧、多发或肾上腺外PHEO；（3）年轻患者（＜20岁）；（4）患者及其亲属具有其他系统病变：脑、眼、甲状腺、甲状旁腺、肾、颈部、胰腺、附睾、皮肤等。3.筛查内容包括（1）家族史的问询。（2）系统临床体征和辅助检查：皮肤病变（NF-1）；甲状腺病变和血降钙素升高（MEN-2）；影像学检查肾脏、胰腺、其他腹部肿瘤，术前常规眼底视网膜检查、脑脊髓MRI检查（VHL）。（3）基因筛查（可选择）：RET/VHL/SDHB/SDHD，若阳性，一级亲属遗传咨询治疗手术治疗1.术前准备2.手术切除3.术后处理（一）术前药物准备术前药物准备的目标在于阻断过量CA的作用，维持正常血压、心率/心律，改善心脏和其他脏器的功能；纠正有效血容量不足；防止手术、麻醉诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动，减少急性心衰、肺水肿等严重并发症的发生。1．控制高血压（1）α-受体阻滞剂：酚苄明、哌唑嗪特拉唑嗪、多沙唑嗪等。服药期间饮食中增加含盐液体的摄入，以减少体位性低血压的发生，并有助扩容。（2）钙离子通道阻滞剂推荐以下3种情况联合或替代α-受体阻滞剂：1）单用α-受体阻滞剂血压控制不满意者，联合应用以提高疗效，并可减少前者剂量；2）α-受体阻滞剂严重副作用病人不能耐受者，3）血压正常或仅间歇升高，替代α-受体阻滞剂，以免后者引起低血压或体位性低血压。2．控制心律失常对于CA或α-受体阻滞剂介导的心动过速（＞100～120次/分）或室上性心律失常等需加用β-受体阻滞剂，使心率控制在＜90次/分。3．高血压危象的处理推荐硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平静脉泵入。4．术前药物准备的时间和标准推荐至少10～14天[5]，发作频繁者需4～6周。以下几点提示术前药物充分：1）血压稳定在120/80mmHg左右，心率＜80～90次/分；2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象；3）体重呈增加趋势，红细胞压积＜45%；4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好。（二）手术治疗手术切除是PGL最有效的治疗方法。强调与麻醉科等多学科充分合作。推荐全麻，实时监测动脉血压和中心静脉压，必要时漂浮导管。积极扩容的同时注意防治心力衰竭。1．手术方式根据病情、肿瘤的大小、部位及与周围血管的关系和术者的经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术。（1）腹腔镜手术（推荐）：与开放手术相比，腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术具有术中CA释放少、血压波动幅度小、创伤小、术后恢复快、住院时间短等优点，其选择主要决定于肿瘤的大小和术者的经验。但肿瘤大小并非绝对限制，多数学者推荐肿瘤＜6cm。经腹和经腹膜后途径没有显著差异，但后者术后恢复快。（2）开放手术：推荐于肿瘤巨大、疑恶性、多发需探查者。•3．术后处理ICU监护24～48小时，持续的心电图、动脉压、中心静脉压等监测，及时发现并处理可能的心血管和代谢相关并发症。术后高血压、低血压、低血糖较常见，应常规适量扩容和5%葡萄糖液补充，维持正平衡。恶性PHEO/PGL的治疗多种病理学指标用于预测PHEO/PGL的恶性行为，但迄今最具预测价值的是定位于肾上腺外（36%）、肿瘤的大小（＞5cm者76%，≤5cm者24%）和SDHB基因突变（66%～83%）。血、尿多巴胺和去甲肾上腺素水平显著升高亦提示恶性可能。•1．手术治疗（推荐）手术切除原发或转移病灶仍是主要治疗手段。手术减瘤虽不能延长生存，但有助控制血压等相关症状，并可能有利于术后放化疗或核素治疗。•2．放射性核素治疗用于无法手术