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重症患者G+菌感染治疗的PK/PD北京协和医院重症医学科隆云耐药G+球菌感染日趋严重MMWR.MorbMortalWklyRep.1997;46:624-636-0102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSAVRENPSPVISA1997VTSP2002VRSA检出率（%）在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌G+菌成为院内感染的主要致病菌(NINS,1975-2003)致病菌肺炎血行感染手术部位感染泌尿道感染19752003197520031975200319752003G+球菌CoNS2.6---10.342.97.415.93.24.9金葡菌13.427.816.514.318.522.51.93.6肠球菌3.0---8.114.511.913.914.217.4G-杆菌大肠杆菌11.85.015.03.317.66.533.526.0肺炎克雷伯菌8.4---4.5---2.7---4.69.8绿脓杆菌9.618.14.8---4.7---9.316.3Acinetobacterspecies1.56.91.82.40.52.10.61.6GaynesR,EdwardsJR,NINS.ClinInfectDis.2005;41:848-854金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎1呼吸机相关肺炎2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌不动杆菌属肠杆菌科克雷伯杆菌嗜血杆菌属肠杆菌属链球菌属不动杆菌属1.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-1162.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:867–903金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高45/24428/24420/24418/244金葡菌凝固酶阴性葡萄球菌肠球菌属链球菌属检出率(%)LauplandKB,etal.JHospInfect.2004;58:137-4512/24411/24413/244大肠埃希菌铜绿假单胞菌白色念珠菌ICU脓毒血症感染中G+菌检出率高达44％G+菌18%11%7%5%5%5%8%0%10%20%30%40%•低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%•低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间CritCareMed2006;34:1589–1596Mortalityrisk79.9%70.5%42.0%25.4%0%20%40%60%80%100%H1H2H5-6H9-12Survivalrate(%)MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50％以上1.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:867–9032.CostaSF.etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2001;17):147-1503.KlevensRMetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:389-913.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57MRSA分离率(%)68.0%64.4%72.4%55.7%0%20%40%60%80%院内肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1早期选择适当抗菌药物可显著降低MRSA感染患者病死率1不适当初始抗菌药物治疗*适当初始抗菌药物治疗P=0.0151.SchrammGEetal.CritCareMed.2006;34:2069-2074.病死率（%）16.60%26.10%0%5%10%15%20%25%30%549例金黄色葡萄球菌感染患者给药量与药效学（PharmacodynamicPD）拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍。）给药间隔时间与药动学（PharmacokineticPK）半衰期（t1/2）PK/PD—药代条件下的药效PKCmax、AUC、T1/2PDMICPK/PDAUC/MICCmax/MICTMIC各种抗菌药物的PK与PD相关性模式PK/PD研究的意义•最有效地清除细菌•最大程度地减少不良反应•避免细菌发生耐药性•方便用药AST及NCCLS(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果(2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料(3)MRSA菌血症治疗中的新发感染的流调研究(4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料(5)金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance）MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%0.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药。长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异临床应用抗生素的失败葡萄球菌、肠球菌、真菌万古霉素的异质性1996年3日本首次报告MIC3mg/l，其后在美国、法国等异质性耐药葡萄球菌的出现异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古霉素耐药依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉素的MIC还应＜8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满足的条件是4mg/l＜MIC＜8mg/l对万古霉素的≥8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10mg/L的环境中，就能产生VISA，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。万古霉素对金葡菌的敏感性下降2.2%hVISA19861993199619972002200320068.2%hVISAVISAhVISAVRSA原折点CLSI新折点敏感≤4µg/ml≤2µg/mlVISA8-16µg/ml4-8µg/mlVRSA16µg/ml8µg/mlCLSI中万古霉素折点新标准ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:16thInformationalSupplementM100-S16.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,Wayne,PA,USA,2006.万古霉素的目标AUC/MICMIC时间(h)浓度(µg/mL)0AUC/MIC当MIC增加时，AUC也应随之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注万古霉素1gq12h，谷浓度5-10mg/L250125万古霉素2gq12h/1gq8h，谷浓度15-20mg/L400－万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.治疗成功率(%)AUC/MIC≤345AUC/MIC345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效更佳一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究24%78%0%20%40%60%80%100%•严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷浓度必须15～20mg/L•万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为AUC/MIC的药代动力学目标值。•金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10mg/L的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）万古霉素治疗金葡菌感染实践指南•对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义•不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定•当万古霉素MIC≥2mg/L时，常规剂量不能达到AUC/MIC＞400，则应考虑替代治疗。替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高RobertJ,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:506-10。01234567替考拉宁万古霉素替考拉宁万古霉素19831989199119931995199719992001200319871985MIC值(mg/L)(GR-MRSA)*(GS-MRSA)(年)*GR-MRSA：耐庆大霉素MRSA；GS-MRSA：庆大霉素敏感MRSA一项来自于1983年-2002年一家法国大型教学医院，对收集到1445例GR-MRSA/GS-MRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果利奈唑胺的MIC值稳定ZAAPSProgram,2002–2007ZAAPS:TheZyvoxAnnualAppraisalofPotencyandSpectrumJonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis2009;64:191-201.00.11.447.550.9010203040506070800.250.250.51242002(n=1209)2003(n=1146)2004(n=1422)2005(N=1416)2006(N=2276)2007(N=3000)利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%上皮细胞衬液11-17%-450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液--55%利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺穿透(%)100ELF平均浓度(µg/mL)NDELF峰浓度(mg/L)14.4ELF谷浓度(mg/L)2.6一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患者肺组织中的穿透率BoselliE.etal.CritCareMed.2005;33:15291533.010203040500123612CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)血浆浓度肺上皮细胞浓度金葡菌MIC904µg/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值万古霉素肺组织浓度低替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射3mg/kg和6mg/kg血药峰浓度分别为53.5mg/L和11.8mg/L；给药后8h内血药浓度下降快松质骨单剂量给予人400mg静注后松质骨：注射0.5和24h后的浓度分别10.8µg/g和7.1µg/g肺组织注射0.5和1h后浓度分别为7.9和4.5µg/g腹膜液1h浓度峰值为27.9mg/L胸膜液6小时后达到高峰，其平均浓度为2.8mg/L替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高506070809010049141924293439444954利奈唑胺万古霉素P=0.02580.0%63.5%诊断后天数(54/85)(60/75)WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.利奈唑胺治疗MRSA肺炎的患者生存率为80%，万古霉素则仅为63.5%利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床治愈率更高利奈唑胺治疗MRSA-VAP的临床治愈率为62.2%，万古霉素则仅为21.2%45.453.748.962.236.737.735.221.2010203040506070VAP革