GMP-质量风险应用

质量风险管理应用内容生产过程控制产品回顾供应商管理其它背景基本程序工具概念回顾应用探讨质量风险管理的背景近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众健康的影响社会对药品安全有效的质量要求不断提高制药科学和生产技术的快速发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式背景质量风险管理医疗器械行业•ISO14971《医疗器械生产企业风险管理》，2000发布，2007年修订食品行业•ISO22000（HACCP《食品安全管理体系（关键控制点）》，2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业我们可能正在不自觉地使用QRM在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。背景FDA2002年8月，发布《21世纪cGMP——一种基于风险的方法》首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”2006.6.2，发布工业指南Q9《质量风险管理》FDA的warningletters以及483observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力•鼓励制药企业采用最新科研技术成果•鼓励制药企业应用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用•鼓励采用优化的GMP检查模式•根据风险水平调节监管的强度•确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展背景EMEA欧洲药品评价局2006.1.19发布ICH-Q9《质量风险管理》2008.2.12发布新版GMP附录20《质量风险管理》“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。在实际检查工作中，风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。背景我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。存在问题•从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识•没有全面整合到现有质量体系中•对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要•不能持之以恒背景912345背景强化了管理方面的要求：人员、质量管理体系强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系围绕质量风险管理增设了一系列新制度强化了文件管理操作规程，生产记录等新版GMP主要特点10背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理的定义在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的原则应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。质量风险管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。11背景---新版GMP新理念质量风险管理质量风险管理适用的范围•可应用于药品质量的不同领域–原料药–制剂–生物制品–生物技术产品•涉及整个生命周期–研发–生产–销售–现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）可能性严重性危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。的集合体。严重性及危害的发生的可能性：危害风险可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。风险低可测性高风险高可测性低风险可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性风险P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段风险评级（PSD）RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险-半定量系统RPN=计算数值-定性系统RPR=综合的描述性评价高中低风险类别等级/定义对于不良事件的影响严重对于不良事件的影响中等对于不良事件的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性RPN测量范围1-1070严重性x发生的可能性x可测性99-71100≤风险优先级或优先量（RPR或RPN）质量风险管理的基本程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估风险确认风险分析风险评价用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。R=PxSxD什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。历史数据、理论分析、意见、风险涉众可检测性用数据说话使用统计方法注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）风险评估风险控制风险降低风险接受为降低危害发生可能性和严重性所采取的措施接受风险决定是/否风险控制：执行风险管理决定的措施质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？将风险降低到一个可以接受的水平包括对降低或接受风险做出决策。法定及内部的义务现有的科学知识和水平需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上适当地交换或分享信息一些时候是正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外•利用计划的与非计划的事件•贯彻一个机制来审核或监控事件•如果可能重新考虑接受风险的决定风险回顾质量风险管理的工具没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性系统风险(设施与人)•界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)•质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险•工艺操作,质量参数产品风险(安全性与有效性)•质量属性,根据规格标准测量的数据风险的不同类型基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险类型与选用工具普通详细使用方法/工具产品风险过程风险体系风险系统风险xxx风险排列与过滤xx失效模式及影响分析xx灾害分析与关键控制点x过程流程图xx流程图x统计工具xx检查表质量风险管理工具：流程图来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：检查表来自：ICHQ9相关会议资料质量风险管理工具：过程图来自：ICHQ9相关会议资料•用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素•运用其它工具前,对风险因素进行辨识优点•按问题可能发生方面进行因素辨识缺点•割裂了因素与因素之间相互作用质量风险管理工具：鱼骨图（Failuremodeeffectsanalysis）定义对失效进行分析,找出使之失效模式,辨识失效原因,研究该项失效模式对系统会产生的影响目的找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策现在已经在其它行业风险管理中广泛应用参考IEC60812用途评价过程潜在失效模式评价对性能可能影响进行优点前瞻性的工具用来辨识关键步骤涵盖微小的风险缺点可能耗费时间与资源不能分析复杂的体系与混合的失效影响成功完成需要专门知识,经验与良好团队技能处理冗余数据可能很困难失效模式影响分析（FMEA）1.形成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。2.确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题需要设计的新系统、产品和工艺；对现有设计和工艺的改进；在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用3.记录FMEA的序号、日期和更改内容保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。4.创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。FMEA实施的步骤11.按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段：对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效影响。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效原因。现有的工艺控制手段，基于目前使用的检测失效模式的方法。2.对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序：计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)。3.确定需要改进的问题对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图筛选。4.回顾在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。FMEA实施的步骤2工艺步骤操作单元采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPR风险等级DET可发现性现行的控制OOC发生的可能性原因/程序失败SEV严重性不良事件/失效模式工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVFMEA模型（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）WHO定义:一种系统性、前瞻性与预防性的方法，用来保证产品质量、可靠性、与安全性用于辨识并管理污染风险•物理•化学•生物灾害优点使用与确认及验证非常相似的原理关键控制点与关键工艺参数相似缺点必须与其它工具相结合对复杂过程效果不佳假定你了解工艺很多关键控制点应当关注风险控制活动可