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金属与类金属中毒劳动卫生与环境卫生学系马文军金属与类金属金属及其特点导电性、传热性、延展性、有光泽、有较高的硬度和熔点。类金属：砷、磷、锡、碲、硼。概述金属是最古老的毒物之一。我国明朝宋应星“天工开物”已经对铅中毒症状描述公元前370年Hippocrates记载了冶炼金属的人会发生腹绞痛，提到砷和汞引起的中毒；20世纪50年代Friberg报道了镉对人体肾脏的损害作用；铟和镓：应用于微电子工业和抗肿瘤药物，人们逐渐认识到这些稀有金属的毒性。概述元素周期表中约109种元素，93种为金属，至少20种对人体有毒性作用金属毒物的毒性与接触剂量有关，而且一些金属对机体健康是必需的、有益的，只有过量接触才可以引起毒性作用。大多数金属影响多种器官和系统，但一重金属在某一特定器官和组织中有临界作用水平一般用生物标志物测定特定器官毒性。金属毒物一、金属毒物的吸收、分布和积蓄，毒性基础、排泄二、金属毒物系统毒性三、铅中毒一、金属毒物的吸收、分布和积蓄毒性基础、排泄职业接触机会：金属矿产的开采、运输、加工过程，主要通过气溶胶、蒸气的形式接触急性中毒一般由食入含金属化合物的食物或吸入高浓度金属烟雾及金属气化物所致，少见；慢性中毒：低剂量长时间接触金属、类金属的烟、气、雾、尘等所致，为目前研究的重点。（一）吸收呼吸道---粉尘、烟（铅）、蒸气（汞、羰基镍）肺清除：幻灯片9粘液—纤毛清除；肺泡运输；沉积：矽尘→矽肺；铝尘→铝肺；中毒：进入大循环；镉尘→肾脏皮肤-----四乙基铅消化道---通过饮水进入（少见）血液鼻咽部（〉5µm)气管支气管2-5µm肺泡1µm淋巴胃肠道化学物经肺吸收和转运图气溶胶的沉积部位与颗粒物大小的关系（二）分布和蓄积镉→肾脏；汞→肾脏；铅→骨胳；金属硫蛋白（MT）：在肝脏合成，镉、锌、铜镉与金属硫蛋白结合→镉-MT（解毒或毒性作用）镉诱导肾MT生成汞可诱导肾MT生成，不能诱导肝MT生成毒性基础金属一般与体内的巯基、配基形成稳定的化学物发挥生物学作用，同时该特性构成了应用络和剂治疗金属中毒的基础。金属与酶或蛋白质活性基团结合：羧基(-COOH)、氨基(-NH2)、磷酰基(-HPO3)、亚氨基(＝NH)毒性基础--(metallothiontin，MT)金属硫蛋白：富含半胱氨酸，且易与Cu、Cr、Zn鳌合的低分子量非酶蛋白。在植物细胞和真核单细胞生物中也存在。Vallee和Margoeshe在1957年研究金属镉的生化功能过程中发现的。镉对金属硫蛋白有很强的诱导作用。镉的机体自身诱发的自我保护措施。Cd-MT复合物对肾毒性的影响：Cd-MT复合物经血液循环进入肾脏，经肾小球滤过后大部分被肾小管重吸收，通过胞饮作用，Cd-MT进入肾小管上皮细胞溶酶体，在溶酶体中降解，分离释放出游离的镉，诱导MT生成。重新合成Cd-MT复合物。如果不能与MT结合的镉量大于35μg/g，则肾小管发生损害。毒性基础--自由基与氧化损伤自由基：含有一个或几个未配对电子的任何分子或离子。特点具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生物半减期极短。活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS)：超氧阴离子(O2-·)、羟自由基(OH·)、过氧化物、次氯酸、单线态氧，内源性脂质和外源性化学物的环氧代谢产物；过渡金属对自由基的形成很重要：超氧阴离子在水溶液中是相对无活性的，但在过氧化氢和铁离子存在时，就可形成活性极高的羟自由基，Fe3+（三）毒性基础Fe2＋Fe3++O2-.Fe2++O2金属Fe3＋与转铁蛋白结合，贮存铁作用。Cu2+－CPCu+－CPFe3+++Fe2+OH－H2O2Fe2+Fe3+OH+++毒性基础正常生理生化反应过程中，细胞可以通过多种途径产生自由基。自由基的形成可以继发于疾病的初始阶段。组织损伤，细胞破裂，其内容物铁离子可以迅速催化增加自由基介导的组织损伤。各类吞噬细胞在被激活开始吞噬作用时，其氧消耗量显著增加(oxygenburst)，将氧迅速还原为过氧化物，该反应在细胞膜结合的NADPH氧化酶的催化下进行，使细胞外生成大量的活性氧（ROS）。在反应期间生成的过氧化氢被髓过氧化氢酶代谢，产生的次氯酸也有很强的活性。毒性基础线粒体是活性氧的一个重要来源，活性氧族如超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟自由基和单线态氧都是正常有氧代谢的副产物。细胞90%以上的氧是在线粒体内消耗的，其中2%的氧在线粒体内膜和基质中被转化为氧自由基（由于线粒体电子转递链上的电子流动过程并非十分完善所致）。生理条件下，线粒体内的超氧阴离子自由基被超氧化物歧化酶(SOD)分解而清除。如果线粒体内SOD、过氧化氢酶等酶活性降低时，增多的H2O2和超氧化物可以形成更多的OH.，导致脂质过氧化增强，细胞组织的损伤会进一步扩大。（四）排泄消化道--难溶性金属粪便呼吸道--较大颗粒及难溶性颗粒痰液肾脏--血液可扩散部分进入组织，肾脏排除或蓄积注意：肝脏网状内皮系统吞噬→胆汁→肠道→经肝肠循环→肝脏血液、尿液和粪便等金属水平接触指标；此外，唾液、汗液、乳汁、毛发和指甲排出或积蓄（法医）。二、金属毒物系统毒性*金属毒物对人体的作用有全身反应，局部作用如皮肤、肺脏、胃肠道反应；有直接作用，有于机体组织结合成为过敏原、致畸原、致癌物。*金属在机体不易降解，而易蓄积，导致慢性毒作用。金属在人体内半减期不同，差异较大，甲基汞为70天，而镉为10~20年。同一金属在不同的组织中半减期不同，*金属毒性依赖于金属本身的氧化状态：汞：汞蒸气-----中枢神经系统，一价汞盐------很难溶，局部的毒性作用，二价汞盐-------急性毒性作用。二、金属毒物系统毒性结构与毒性：有机金属化合物--神经系统损伤透过血脑屏障：四乙基铅、三乙基锡、三甲基铋、甲基汞长链的金属化合物比短链的金属化合物毒性小。致癌：镍、镉、砷对人类有致癌作用。钴、铁、铅、锰、铂、可致动物肿瘤发生。二、金属毒物系统毒性（一）神经系统神衰综合征:头痛、头晕、失眠、多梦、记忆力下降；植物神经功能紊乱：心慌、气短、性功能紊乱；（二）呼吸系统粉尘、烟、蒸气上呼吸道刺激作用、急性或慢性支气管炎，肺炎急性吸入汞蒸气，铍尘慢性吸入矽尘→矽肺铝尘→铝肺（三）消化系统胃肠炎→砷；铅线或汞线→铅、汞；（四）泌尿系统肾几乎是全部金属毒物蓄积和排泄部位；汞、镉肾病综合征间质性肾炎蛋白尿急性肾功能衰竭镉急性或亚急性中毒肾近曲小管坏死少尿（五）血液和造血系统铅干扰卟啉代谢→血红素合成障碍→贫血；（六）免疫系统铍→肺肉芽肿；镍、铬→接触性皮炎，支气管哮喘；金属→半抗原＋蛋白质→全抗原→抗体；（七）金属烟热Cu、Zn→CuO，ZnO发烧38～39℃（八）致癌性Cr6+--肺癌砷、铬、铍、镉、镍、硅（九）其他三、铅（一）理化性质重金属，熔点327℃，铅加热至400～500℃时，铅蒸气Pb2O（铅烟）500℃以上时，PbO，Pb2O3，Pb3O4，铅氧化物。（二）铅接触机会铅矿开采与冶炼；熔铅作业铅化合物：铅氧化物：蓄电池、玻璃、搪瓷、景泰蓝、油漆、颜料、釉料、防锈漆、橡胶硫化促进剂，醋酸铅：制药、化工工业铬酸铅：油漆、颜料、搪瓷工业砷酸铅：杀虫剂硅酸铅：玻璃、陶瓷工业进入机体途径空气铅食物铅血液各个器官尿头发胆汁—粪便T1/2=25~35d骨骼\器官蓄积（三）毒理•铅化合物的毒性主要取决于其分散度和在人体组织内的溶解度。如硫化铅难溶于水，毒性小。而铅烟颗粒小，化学活性大，发生中毒的可能性较大。••一个职业性接触工人一生的铅蓄积200~500mg.•1、吸收生产过程中，主要经呼吸道吸入，其次为消化道；四乙基铅可经皮肤和粘膜吸收。铅的无机化合物不能通过完整皮肤进入体内吸入铅40％进入血液循环；其余随呼气排出消化道摄入5％～10％经胃肠道吸收。缺钙、高脂饮食增加，儿童高于成人2、转运•血液中铅：90%与红细胞结合；血浆中与血浆蛋白结合；•血液循环中铅：早期分布肝、肾、脑、皮肤和骨骼；数周后95%的磷酸氢铅离开上述组织：骨骼；毛发、牙齿中磷酸铅沉积；人体90~95%铅贮存骨中；•缺钙、饮酒、外伤以及骨疾病（铅的代谢与钙相似，在感染、饥饿或服用酸性药品改变体内酸碱平衡时），磷酸铅→磷酸氢铅释放入血液；引起铅中毒症状发生。•在神经系统分布在灰质，海马〉小脑〉大脑皮质〉髓质3、排泄半减期5～10年。主要为肾脏尿铅代表铅吸收；其次为粪便、唾液、汗液；胎盘、乳汁；原卟啉IX血红素合成酶血红素4、机制铅作用于全身多系统和器官（血液、神经、消化、心血管系统、肾脏）。在铅中毒机制研究中，卟啉代谢紊乱是铅中毒重要和较早的变化之一。铅抑制δ-氨基--酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素合成酶活性。使血中ALA升高，由尿排出，ALAALAD胆色素原铅中毒毒性机理铅可以抑制含巯基的酶，ALAD和血红素合成酶。抑制ALAD，ALA形成朴胆原的过程受阻，血ALA增加，尿中ALA增多。血红素合成酶抑制，锌原子络合于原朴啉，形成锌原朴啉(ZPP)。ALAS（ALA合成酶）影响，对神经细胞鞘细胞直接毒作用，神经纤维阶段性脱髓鞘，腕下垂发生。（少见）HB合成受阻，骨髓内幼红细胞增生，外周血可见点彩红细胞（核糖核蛋白体凝集）RBC老化：电镜观察双凹状细胞减少、表面颗粒粗糙（膜结构胆固醇增加，膜蛋白构象变化）接触铅工人红细胞内嘧啶-5·-核苷酸酶抑制，导致细胞内核苷酸聚集，影响膜稳定性。（四）毒作用表现1、急性中毒经口摄入大剂量铅，多表现胃肠道症状，恶心，呕吐，腹绞痛等，工业生产中急性中毒少见。2、慢性中毒（1）神经系统中枢神经系统神衰综合征中毒性脑病（血铅80µg/dl)职业中毒少见外周神经炎运动性（明显，主要表现为四肢伸肌瘫痪）、感官型（肢端感觉障碍）或混合型；肌电图检查可见运动和感觉神经传导速度减慢。（四）毒作用表现（2）消化系统食欲不振，腹胀，腹泻或便秘。严重者有腹绞痛发生，在脐周部位，一般的止痛药无效（3）血液和造血系统轻度贫血，点彩和网织红细胞增多。（4）其他铅线（暗蓝色线）PbS颗粒，口腔卫生不好者，肾病综合征尿糖，甚至蛋白尿等、氨基酸尿、磷酸盐尿，尿中出现红细胞、管型，肾功能减退；如血铅大于60µg/dl,引起慢性间质性肾炎，无特异生物标志物。铅为可疑人类致癌物（五）诊断：职业接触史和现场劳动卫生学调查，根据国家职业性慢性铅中毒诊断及分级标准进行(GBZ37-2002)P951、铅吸收：有铅接触史，无铅中毒临床表现。但血铅0.4mg/L或尿铅0.07mg/L；2、轻度中毒：神衰综合征；腹胀、便秘等；血铅和尿铅升高；或尿δ-ALA61.0μmol/L；或FEP3.56μmol/L；或驱铅实验尿铅0.8mg/L。3、中度中毒：在轻度中毒基础上，具有下列任一症状，腹绞痛；贫血；中毒性周围神经病；4、重度中毒：具有下列任一症状：铅麻痹；铅脑病；（六）治疗1、驱铅治疗：CaNa2-EDTA1克静脉注射或加25%葡萄糖液静脉滴注、二巯基丁二酸钠（Na-DMSA）1克配5%生理盐水或葡萄糖液静脉注射、二巯基丁二酸DMSA口服一般3~4日一个疗程，两疗程中间隔3~4天，监测尿铅2、对症治疗:支持疗法，类神经症者---镇静剂；腹绞痛者----阿托品、葡萄糖酸钙（七）处理原则1、铅吸收可继续原工作，3～6个月复查一次。2、轻度中毒驱铅治疗后可恢复工作，不调离铅作业。3、中度中毒驱铅治疗后调离铅作业。4、重度中毒调离铅作业，治疗和休息。（八）预防达到卫生标准是关键MAC：铅尘0.05mg/m3。铅烟0.03mg/m31、降低车间空气中铅浓度2、注意个人卫生3、职业禁忌证：贫血、神经系统疾患、心血管疾患、肝肾疾病、哺乳和妊娠妇女暂时脱离铅作业病例1：陶瓷厂两名女工慢性铅中毒时间：某年4月8日地点：彩色装饰陶瓷片工厂工人：17岁、19岁女工，涂釉作业事件经过：上午10点突然持续性腹部疼痛，阵发性腹绞痛、伴头昏、恶心、食欲不振，抗菌治疗效果不佳，转院职业病防治研究院检查：尿铅2.5