河南省肿瘤医院刘杰-NSCLC靶向治疗现状与展望

NSCLC靶向治疗现状与展望河南省肿瘤医院内科呼吸内科1病区刘杰1.NSCLC靶向治疗现状EGFR-TKIALK+NSCLC抗血管靶向治疗免疫治疗2.NSCLC靶向治疗耐药策略研究3.NSCLC靶向治疗展望NSCLC治疗现状化疗瓶颈－个体化治疗－现实困境20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？分子靶向时代个体化治疗进展趋势迅猛分子靶向后时代耐药后如何治疗？基因突变率检测方法限制可选药物（EGFR-tki/Crizotinib分子靶向治疗耐药后对策？机制？当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）ECOG1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量已达到瓶颈，难以突破以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤LiTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.对NSCLC的认识根据肺癌驱动基因定制治疗方案：肺癌突变联盟(LCMC)研究明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.目的：LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.有驱动基因患者的生存期：有vs.无靶向治疗KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.52.12.45种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK(n=73)：中位4.3年双重突变(n=32)：中位2.0年EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年KRAS(n=231)：中位2.4年NSCLC：已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物VariS,etal.ExpertOpinDrugDiscov2013;8(11):1381-1397.分子靶点药物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼二代：阿法替尼三代：CO-1686,AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibVEGFBevacizumab(贝伐珠单抗)MetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212),PimastertibRefametinib,TAK733……PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib,Pembrolizumab晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：基于EGFR和ALK阳性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突变&ALK阴性&非鳞癌EFGR基因突变&ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFRTKI一线推荐Crizotinib一线或二线ELM4-ALK阳性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗*NCCN(2015.V7)一线必须明确基因突变状况一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况NCCNNSCLCGuideline2015.v7.NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群9%1%27%2%2%4%55%法国生物标志物研究(8000)EGFRHER2KRASBRAFPI3KCAALK融合unknown迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究25%20%8%3%2%2%1%2%0%1%36%CUSTOM(7513)KRASEGFRALK重排HER2扩增PI3KCA突变BRAFHRASERBB2AKTNRAS其他BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5%PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前发表的EGFRTKI用于NSCLCEGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFRMut+患者一线治疗的推荐。EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKIEGFRM+NCCNNSCLCGuideline2015.v7.EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分一线治疗一线维持治疗二线治疗三线治疗对象非鳞癌突变患者非鳞癌鳞癌EGFR突变阴性/未知非鳞癌鳞癌EGFR-TKI一线治疗：EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗：无论是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者还是鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用EGFR-TKI作为维持治疗二、三线治疗：EGFRT-TKI仍然是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的标准治疗选择NCCNNSCLCGuideline2015.v7.不同的驱动基因不同的患者预后不同的治疗方法不同的临床&病理特征ALK融合基因阳性非小细胞肺癌已成为NSCLC特定的亚型ShawAT,etal.JClinOncol,2009;27(26):4247-53几项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位研究N(ALK+)患者类型ORR(%)DOR(月)PFS（月）HRPFSPROFILE1001[1]149一线或经治患者60.812.29.7-PROFILE1005[2][3]901经治患者60（成熟数据）10.5（成熟数据）8.1（成熟数据）-PROFILE1007[4]347经治患者65.3vs19.5-7.7vs3.00.49PROFILE1014[5]343一线患者74vs4512.3vs5.710.9vs7.00.45[1]CamidgeDR.,etal.,LancetOncol,2012,13:1011-1019.[2]Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PD[3]Blackhall,etal.,ESMO2012;Abstract1231PD[4]Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR[5]MokT,etal.,PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002）ALK的一线治疗：随着证据的累积,克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调，从2A到1克唑替尼一线治疗ALK(+)患者证据级别上调从2A到1ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致一线治疗前检测出ALK(+),应用克唑替尼治疗一线化疗期间检测出ALK(+),应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗贝伐珠单抗—人源化的鼠A4.6.1抗体重组人源化抗VEGF单克隆抗体含93%人源化成份和7%鼠源成份精确抑制VEGF，抑制血管生成1PrestaLG,etal.CancerRes1997;57:4593–9贝伐珠单抗–P–PP–P–VEGFX阻断肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路X一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水与积液2,3,11,14–20（1）现有肿瘤脉管系统的消退1–3(2)新血管生长1–3,8抑制(3)存活脉管系统的抗渗透性11–131.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,2.etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009贝伐单抗通过多重机制增加治疗有效性腺癌：一线方案OS分析（A+方案最优）10.910.310.312.614.214.112.0MedianOS(months)Bev+CPCP1.Scagliotti,etal.JCO2008;2.Pirker,etal.Lancet20093.Sandler,etal.JTO2010;4.Patel,etal.JCO2009Cis/pemCis/gemCis/vin+cetuxCis/vinBev+carbo/pem顺铂+培美曲塞(JMDB)1HR=0.84顺铂+长春瑞滨+西妥昔单抗(FLEX)2HR=0.82贝伐珠单抗联合化疗(E4599)3HR=0.69贝伐珠单抗联合化疗*(Pateletal.)43.91.71.716%18%31%中位OS(月)贝伐珠单抗治疗的OS一致12个月AVAPERL6151050SAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB112.31