瑞芬太尼的临床应用

瑞芬太尼的药理学特点汕头大学医学院第一附属医院麻醉科程明华吸入全麻优势调节方便加深、减浅快速静脉全麻缺点麻烦加深较慢、减浅慢麻不住！醒不来！！TCI技术尚不普及,尚未靶控静脉麻醉有时会控制失准！！！瑞芬太尼引领静脉麻醉进入一个新纪元独特的药理学特点突出的临床麻醉优点被誉为二十一世纪的阿片类镇痛药1960年芬太尼首次合成1974年舒芬太尼问世1976年阿芬太尼上市1990年瑞芬太尼由英国研制成功2003年国产瑞芬太尼上市REM的历史瑞芬的药代动力学特点Remifentanil的结构Remifentanil的酯键受体激动剂血脑平衡时间短非特异性脂酶水解代谢产物无药理作用无蓄积作用受体激动剂酯键结构其稳态分布容积0.39L/kg清除率41.2ml/(kg·min)终末半衰期9.5分钟其作用消失快主要是由于代谢清除快，而与再分布无关。即使输注4小时，也无蓄积作用，其t1/2C-S仍为3.7分钟。药效强镇痛作用相似或略强于芬太尼起效迅速分布半衰期0.9分钟血脑平衡时间仅1分钟作用消失快5—10分钟作用消失无阿片蓄积独特的非特异性酯酶代谢静脉给药可控性强给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术需要而精确地调整术后恢复快术后5-10分钟病人恢复对肝肾功能影响小肝肾损伤病人不需调整剂量代谢物经肾排出清除率不受体重、性别或年龄的影响不依赖于肝肾功能。即使在严重肝硬化病人，其药代动力学与健康人相比无显著差别，只是对通气抑制效应更敏感，可能与血浆蛋白含量低、不结合部分增加有关。瑞芬太尼在体内的代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。其酯链裂解后大部分(98%)成为酸性代谢物(GR90291)，效价仅为瑞芬太尼的0.1%~0.3%。极小部分(1.1%)成为去羟基代谢物(GR94219)。芬太尼类药代比较药名血浆蛋白结合率分布容积清除率消除半衰期(%)(L/kg)[ml/(kg·min)](h)芬太尼844.111.6～13.34.2舒芬太尼92.51.712.72.5阿芬太尼920.866.41.2～1.5瑞芬太尼700.3941.29.5min芬太尼类比较相对强度输注4h后半衰期min血脑平衡芬太尼12606.8苏芬太尼5306.2阿芬太尼1/5601.4瑞芬太尼141.1术后及时镇痛停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注或在清醒前加用芬太尼特殊人群代谢过程与患者年龄、体重、肝、肾功能基本无关，适用于：2-12岁的儿童肝、肾功能不全病人＞65岁老年人（体内清除率下降，首剂量减半）肥胖病人（按标准体重给药）镇痛作用药物效能最低有效血浆浓度（ng/ml）吗啡120芬太尼1000.2舒芬太尼10000.02瑞芬太尼1340.2麻醉性镇痛药的t1/2Keo和其单次注射后作用的达峰时间药物达峰时间（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.64.7阿芬太尼1.40.9舒芬太尼2.63.0瑞芬太尼1.21.6咪达唑仓2.84.0异丙酚2.22.4乙咪酯2.01.5硫喷妥钠1.71.5药物的相互作用相互作用异氟烷50%芬太尼1.670ng/ml舒芬太尼0.136ng/ml瑞芬太尼1.370ng/ml阿芬太尼26.80ng/ml封顶效应异氟烷82%芬太尼10ng/ml瑞芬太尼6ng/ml舒芬太尼0.1ng/ml阿芬太尼400ng/ml药物相互作用A、可被纳洛酮一次性完全拮抗B、抗胆碱酯酶药对REM代谢物影响，不干扰酯酶对其他药物的分解瑞芬太尼盐酸盐白色粉末血浆中1酸糖蛋白（80%）非特异性脂酶水解（红细胞骨骼肌）瑞芬太尼迅速血脑平衡迅速被清除一室模型零级速率常数5min70%10min95%10min血中浓度:输注速度200.25g.kg-1.min-17.5ng/ml瑞芬太尼T1/2cs3~5min输注4ht1/2cs（min）瑞芬太尼3.7舒芬太尼33.9阿芬太尼58.5芬太尼262.5瑞芬太尼作用强度（芬太尼）1.345麻醉诱导0.5~1.0g/kg麻醉维持0.025~2.0g.kg-1.min-1术后镇痛0.1~0.2g.kg-1.min-1瑞芬太尼循环稳定血压心率组胺释放无5g/kg肌僵直无2g/kg1、PH为3.0左右2、能自动溶解3、PH4时，其稳定性可保持24h4、需用注射用水5%GS、NS溶解成25mg/L或50mg/L达到高峰（min）输注3h半降时间（min）异丙酚120芬太尼590万可松330瑞芬太尼110达到高峰（min）输注3h半降时间（min）异丙酚120芬太尼590万可松330瑞芬太尼110静脉全麻持续给药后血浆浓度下降50％的时间120240360480600306090120苏芬太尼芬太尼输注时间(min)瑞芬太尼0阿芬太尼150血浆浓度下降50％的时间(min)瑞芬太尼也有个体变异但由于代谢恢复快，瑞芬太尼的代谢与剂量多少、使用时间长短无关，不受体重、年龄、肝肾功能、特殊酶的影响，代谢产物无活性从此意义上说其个体差异小瑞芬太尼的特点药效强镇痛作用强于芬太尼起效迅速分布半衰期0.9分钟血脑平衡时间仅1分钟作用消失快5-10分钟作用消失无阿片蓄积独特的非特异性酯酶代谢瑞芬太尼术后及时镇痛停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注或在清醒前加用芬太尼瑞芬用TCI和用持续泵注比较无明显差别不象其他阿片药，维持应用时需逐渐减量，瑞芬太尼须保持恒量输注，直至手术缝合结束REM的化学特性1、需用注射用水5%GS、NS溶解成25mg/L或50mg/L2、PH为3.0左右3、能自动溶解4、PH4时，其稳定性可保持24h特殊人群代谢过程与患者年龄、体重、肝、肾功能基本无关，适用于：2-12岁的儿童肝、肾功能不全病人＞65岁老年人（体内清除率下降，首剂量减半）肥胖病人（按标准体重给药）注意事项A、用于肝功能严重受损的病人：不需调整剂量，镇痛作用、苏醒速度与常人相似B、用于肾衰病人REM清除率不变90%分解成羧酸代谢物（瑞芬太尼酸）C、替代性镇痛芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼随着输注给药时间延长，t1/2C-S显著延长REM无论给药1min，还是4h，t1/2C-S均为3min，与持续给药时间无关，这是REM极为重要的特征REM用于长时间（6h）手术中的优越性带来的问题：术后镇痛解决办法：1、手术结束前15~30min静注吗啡0.05~0.075mg/kg2、手术结束前10~20min静注芬太尼1~2µg/kg禁忌症禁止用于对芬太尼类药物过敏的病人禁止用于硬膜外或鞘内途径给药，制品中含有甘氨酸禁止与单胺氧化酶抑制剂合用禁止与血、血清等血液制品经同一路径输注给药不良反应A、呼吸抑制推荐剂量下呼吸抑制反应作用轻，减量或停药3min后病人即能恢复呼吸抑制效应呈剂量的依赖性增加瑞芬太尼的剂量不延长其作用时间严重呼吸抑制可用纳洛酮拮抗B、肌肉僵直：与给药途径和速度有关静注时间60s一般不会发生肌肉僵直。预防：预注肌松药（1/10诱导量）微量泵匀速静注C、术后颤抖REM作复合麻醉且麻醉苏醒前不给予长效阿片类药物，术后颤抖发生率将较高预防性运用吗啡可减少术后颤抖的发生率D、心动过缓发生率7~19%（60次/分）我们观察到的窦缓一般不低于45次/分，低于45次/分可用阿托品处理部分病人剂量依赖性血压过低C、与咪唑安定、异丙酚、笑气、异氟醚等有协同作用例：与异氟醚的相关作用：呈剂量相关性增强异氟醚的作用强度，降低MAC有封顶效应：异氟醚MAC下降80%达封顶，再加大剂量，MAC不再下降D、与REM最佳复合用药国外报道：瑞-丙瑞-异复合在门诊短小手术中均可获得较短的苏醒期，术毕拔管时间4~9min但在耗时长的大手术不能得出此结论。原因：虽然REM有恒定的半衰期，但是1、异丙酚、异氟醚消除都有输注时间依赖性2、需替代性镇痛个人体会优点突出镇痛完善清醒迅速清醒彻底调控自如缺点明显呼吸抑制胸壁肌僵心率慢术后疼痛瑞芬太尼作用强度（芬太尼）1.345麻醉诱导0.5~1.0g/kg麻醉维持0.025~2.0g.kg-1.min-1术后镇痛0.1~0.2g.kg-1.min-1瑞芬太尼的特点药效强镇痛作用相似或略强于芬太尼起效迅速分布半衰期0.9分钟血脑平衡时间仅1分钟作用消失快5—10分钟作用消失无阿片蓄积独特的非特异性酯酶代谢瑞芬太尼的特点静脉给药可控性强给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术需要而精确地调整术后恢复快术后5-10分钟病人恢复对肝肾功能影响小肝肾损伤病人不需调整剂量瑞芬太尼术后及时镇痛停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注或在清醒前加用芬太尼总结瑞芬太尼的常用诱导剂量1μg·kg-1或6－8μg·L-1瑞芬太尼的常用维持剂量2.5～4μg·L-1或0.25μg·kg-1·min-1瑞芬太尼的麻醉剂量下有呼吸抑制，停药后可10分钟恢复大剂量瑞芬太尼可减慢心率，产生肌僵术后停药时需及时追加镇痛药副作用呼吸抑制肌强直低血压心动过缓皮肤瘙痒恶心、呕吐注意事项肝功严重受损呼吸抑制敏感性↑注意术后替代性镇痛（爆发清醒）不可与血、血清等血液制品经同一路径输注给药禁忌症禁用于对芬太尼类药物过敏的病人制品中含有甘氨酸，禁用于硬膜外或鞘内途径给药禁与单胺氧化酶抑制剂合用个人体会优点突出镇痛完善清醒迅速清醒彻底缺点明显低血压心率慢胸壁肌僵术后疼痛瑞芬太尼（remifentanil，REM）是一新型μ受体激动剂。结构特征:是具有一个丙酸甲脂键,该键易于血液和组织中的非特异性酯酶快速水解。与肝肾功能无关.药物的体内清除不依赖于剂量.该药起效快(1分钟起效),作用时间短(5-10分钟),持续给药无阿片蓄积的药理特性,副作用少,可控性强,术后恢复快(停药后5-10分钟),无迟发性呼吸抑制等优点.该药1990年首先用于人体试验,验1996年由美国FDA批准用于临床.理想的快车道心脏外科麻醉用药给药方式:安定剂+肌肉松弛剂+丙泊酚+瑞芬太尼1.0-2.0μg/Kg，必要时复合异氟醚。血流动力学稳定。血压变化小。有效减少辅助药用量。药物作用消除快，便于控制插管反应。术后恢复更快，实现早期拔管。REM作用时间短，消除快，停药或手术后没有呼吸抑制和嗜睡，术后恶心呕吐（PONV）发生也比其它阿片类药物少。正是由于其作用消失快，用于术中麻醉维持时，需要持续静脉泵注或靶控输注。REM起效快，作用强度约为芬太尼的1.34倍。REM引起的心率减慢可用阿托品胃长宁纠正。REM能够有效抑制气管插管及术中刺激所致的应激的反应,对血流动力学影小。剂量5µg/Kg时,不引起组胺释放.体外研究:REM对心肌不产生负性肌力作用。体内研究:具有较好的循环稳定性。体会:小剂量镇静药+REM1～3μg/kg/min用于心脏手术病人可达到镇痛镇静满意和血流动力学稳定之功效。年老体弱低温可使REM作用时间延长。REM同F一样，同样存在封顶效应.(32ng/Kg)。REM具有良好的循环稳定性,无体内蓄积和术后残余作用。适合老年心血管病人麻醉用。关于术后镇痛由于REM作用消失快，术后早期即可发生疼痛，甚至有抗镇痛或疼痛过敏现象。所以REM停药后应选择其它药物进行术后镇痛.REM不能用于硬膜外腔或蛛网膜下腔注射.REM含有甘氨酸.甘氨酸是一抑制性神经递质.硬膜外腔或蛛网膜下腔注射会造成运动神经的损害.效应室中央室1外周室2外周室3KeOKleK12K21K10UK13K31中央室代表血或血浆，外周室2代表血液充盈多的组织，外周室3代表血液充盈少的组织。K12,K21,K13,K31是房室间分布速率常数，Kle是中央室药物进入效应室的速率常数，KeO是药物从效应室消除的速率常数。K10是药物从中央室消除的速率常数。药物Ke0(min-1)T1/2keo（min)效应室达峰