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乌司他丁-抑酶抗炎保护脏器国家二类新药——注射用乌司他丁ULINASTATINFORINJ天普洛安国家级火炬计划项目尿胰蛋白酶抑制剂（urinarytrypsininhibitor)，简称UTI独创联产工艺新鲜男性尿吸附剂尿激酶粗制品乌司他丁粗制品尤瑞克林粗制品吸附剂吸附剂废液天普洛安—国内首创n乌司他丁用于治疗严重急性呼吸综合征的用途及其药物组合物n中国专利优秀奖（中国专利号：03125188.9）n美国发明专利（US7,470,666)n国家发改委高技术产业示范工程n国家火炬计划项目n广东省科技进步一等奖2011新增荣誉乌司他丁原料药的HPLC图谱比较指标国内标准WS-183(X-159)-991999年日本药局方比活≥3500U/mg蛋白≥2500U/mg蛋白性状无色溶液浅褐至褐色溶液中日乌司他丁质量标准的主要差别天普公司独立开发出一条高纯度乌司他丁纯化工艺路线，产品纯度高，产品质量达到甚至超过了日本药典质量标准的要求。C端K区：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙、TSG-6结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16ITUTI20110901017乌司他丁的分子结构酶的分类酶的名称抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶G15.7纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶1,675肠激酶3,000脂酶脂肪酶230糖类水解酶透明质酸酶75淀粉酶2,500•乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性•乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强乌司他丁抑制多种水解酶UTI的生理功能探索硫酸软骨素糖链ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1ßXXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1ß产生X刺激因子1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369乌司他丁硫酸软骨素糖链刺激因子Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+TNF-aIL-1βTNF-aTNF-aTNF-aIL-1βIL-1βIL-1β乌司他丁抑制炎症介质的产生ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1ß产生Ca2+Ca2+硫酸软骨素糖链刺激因子TNF-aIL-1βTNF-aTNF-aTNF-aIL-1βIL-1βIL-1β............乌司他丁抑制溶酶体酶及炎症介质的释放稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害稳定细胞膜，抑制TNF-a/IL-1ß释放，阻断炎症级联反应•抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶•抑制炎症介质的过度释放•改善微循环、改善组织灌注乌司他丁膜结构稳定剂水解酶抑制剂小结：药理作用•这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。•分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg内毒素以诱导全身炎症反应。•然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。1.KEN-ICHIROINOUE，etal:ProtectiveRoleofUrinaryTrypsinInhibitorinAcuteLungInjuryInducedbyLipopolysaccharide,ExpBiolMed230:281–287,20052.Ken-IchiroInoue,etal:UrinaryTrypsinInhibitorProtectsagainstSystemicInflammationInducedbyLipopolysaccharide,MolPharmacol67:673–680,2005机体内缺失乌司他丁会……?血液学资料显示：与正常基因型的动物相比，乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、纤维蛋白原更高、白细胞明显降低。*P0.05versusvehicle-treatedmice.**P0.01versusvehicle-treatedmice.#P0.05versusLPS-treatedWTmice.##P0.01versusLPS-treatedWTmice.乌司他丁的药代动力学1：半衰期40分钟30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。2：主要通过肾脏代谢给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25%和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量的12%。药物主要通过肾脏排出，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。3：不与血浆蛋白结合乌司他丁的安全性临床使用Ø无免疫原性Ø无明显副作用(1.乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例病例中，有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。2.在375万单位的最大耐受剂量下，没有观察到小鼠死亡，所以测不出LD50。即可说明使用乌司他丁非常安全，同时更是UTI量效关系拓展临床用量的基础。)Ø配伍禁忌少Ø经过60℃10小时加热灭活病毒处理乌司他丁急性胰腺炎综合治疗天普洛安®抑酶抗炎保护脏器急性胰腺炎并发SIRS/MODS的发病机制致病因素胰腺组织坏死胰酶激活局部无菌性炎症反应释放大量炎性介质毛细血管渗漏综合症大量液体进入组织间隙或体腔有效循环血量不足低血容量性休克刺激腹腔神经丛肠麻痹扩张腹胀、腹腔高压腹腔室间隔综合症急性肾衰肺间质水肿胰周大量渗出肠道菌群移位内毒素血症胰腺、胰周脓肿ARDSMODS，MOF胆道疾病酒精高脂血症其他SIRS胆道疾病大量酒精高脂血症其他激活进展急性胰腺炎酶的损害局部损害l胰腺充血、l水肿、坏死全身损害l激活的胰酶进入血循环l直接破坏组织脏器炎症损害l炎性细胞损害l引起正常细胞的炎症反应胰酶原淀粉酶蛋白酶脂肪酶磷脂酶ASIRSMODS各种有活性的胰酶加剧脏器损害全身细胞释放蛋白酶全身细胞在炎性反应过程中都可以释放蛋白酶Ken-ichiroInoue.etal,J.Clin.Biochem.Nutr.2008;43:139–142.炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）先天免疫细胞对炎症的反应细胞炎性反应肺毛细血管中性粒细胞趋化内皮通透性P物质弹性蛋白酶磷脂酶A2胰腺损伤胰腺巨噬细胞渗出内皮损伤表面活性物质下调磷脂酶A2弹性蛋白酶中性粒细胞淋巴细胞肺泡巨噬细胞CatherineM,etal.Chest2003;124;2341-2351急性胰腺炎相关性肺损伤的发病机制急性肺损伤对急性胰腺炎患者的病情发展和预后有重要影响SIRS影响急性胰腺炎患者预后持续性SIRS与多器官功能不全的发生密切相关R.Mofidi,etal.BritishJournalofSurgery2006;93:738–744暂时性SIRS：48小时内SIRS缓解持续性SIRS：48小时内SIRS不缓解累积Marshell评分无SIRS暂时性SIRS持续性SIRSP0.001仅供医学科学交流UTI20120924持续性SIRS与急性胰腺炎死亡显著相关R.Mofidi,etal.BritishJournalofSurgery2006;93:738–744暂时性SIRS：48小时内SIRS缓解持续性SIRS：48小时内SIRS不缓解病例数无SIRS547544543542542持续性SIRS138112109104103暂时性SIRS7469696868死亡率0.7%8%25.4%累积生存率无SIRS暂时性SIRS持续性SIRSP0.001时间（天）仅供医学科学交流UTI2012102526急性胰腺炎治疗措施营养支持器官支持液体复苏病因及对症治疗控制过度炎症反应及胰酶治疗时间窗:越早越好—腹痛12h左右疼痛达到高峰，大部分胰腺炎病人在腹痛18h内就诊—器官功能衰竭高峰出现于腹痛后60h—腹痛12-60h之间为最佳治疗干预时间，越早治疗，发生器官功能衰竭和死亡风险越低！RaffaelePezzilli,etal.JOP.JPancreas(Online)2006;7(1):79-91.InterventionalWindowRelativeIncidence↑OnsetofPain改善AP患者预后的关键：早期发现高危患者，早期干预–早期即对AP患者进行风险分层尤其重要，关注有AP-SAP转化高危因素的患者；–改善急性胰腺炎预后的关键在于:•早期发现高危患者，早期干预–日本急性胰腺炎早期治疗专家共识*•早期要区分轻度急性胰腺炎和重症急性胰腺炎是不可能的。血淀粉酶和脂肪酶水平不能反映急性胰腺炎的严重程度，即使一些病人在发病后48小时内表现为轻度急性胰腺炎，也经常出现病情恶化•蛋白酶抑制剂应在确诊为急性胰腺炎时立即开始使用。*WorldJGastroenterol2006June7;12(21):3314-3323乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19No.4,2007205例急性胰腺炎患者进行回顾性分析分别于治疗后第0,3,6,9天分析患者动脉血气,以血PaO2与吸氧浓度比值(PaO2/FiO2)、呼吸频率和肺部X线检查等为观测指标,观察乌司他丁治疗组和对照组之间肺损伤发生率和对肺损伤疗效的差异。对照组112例行常规治疗;治疗组93例行常规+乌司他丁治疗乌司他丁显著降低急性肺损伤程度，促进好转17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19No.4,2007乌司他丁对APALT疗效对照组对APALT疗效#☆☆△与对照组比：#P0.01,△P0.01,☆P0.05乌司他丁急性胰腺炎肺损伤的发生率明显降低24小时内使用尤为显著APALI的发病率：乌司他丁35.6%,对照组67.9%(P0.05)17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志.Vol.19No.4,2007治疗组24-72h197(36.8)24h141(7.1)例数发病（%）72h128(54.5)对照组5336(67.9)与对照组比：*P0.01，#P0.05;与24h之内者比：△P0.05,☆P0.01*＃△☆乌司他丁明显改善胰腺炎生存率1.江田兼弘等：日药理志99，93～107（1992）2.吉田哲等：蛋白酶和急性疾病（抑制剂的作用）-5ARDS、蛋白酶及抑制剂，早石修主编，P309~317，medicalview公司，东京.（1993）3.Ohnishi,H.etal.:Dig.Dis.Sci.29（1），26～32（1984）对照组乌司他丁（30000U/kgiv)乌司他丁（100000U/kgiv)注入胰蛋白酶后的天数对于胰蛋白酶引发的试验性急性胰腺炎（老鼠）的作用对照组乌司他丁（13000U/kg)乌司他丁（40000U/kg)引发胰腺炎之后的天数对于十二指肠液逆流导致胰腺炎（老鼠）的作用生存率（%）生存率各组