6.解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents概述解热镇痛药与镇痛药的区别？非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？[5-氢过氧化二十碳四烯酸]概述非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？抗炎药物非甾体类：化学结构不同于肾上腺皮质激素甾体类：具有甾体结构的糖皮质激素类两者在结构与作用机制上皆不相同概述解热镇痛药与镇痛药的区别？•解热镇痛药是一类具有退热、减轻局部钝痛的药物。主要作用于外周神经系统，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人体温，其中多数具有抗炎、抗风湿作用解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？Antipyreticanalgesics该类药物降低发热体温至正常，对正常体温无影响解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性-大多数有抗炎、抗风湿作用作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体止痛效果慢性钝痛任何剧痛成瘾性无成瘾性有成瘾性解热镇痛药可抑制前列腺素在下丘脑的生物合成-这类药物多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶作用-解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行近年来研究表明前列腺素（PG）为一种导致发热物质虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但前列腺素的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因。近年来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来。解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。水杨酸类（阿司匹林）苯胺类（对乙酰氨基酚）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹林对乙酰氨基酚副作用低应用较广毒副作用大应用不如水杨酸广泛对乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用重点重点植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid乙酰水杨酸Aspirin12–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行水解反应：水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化水杨酸水杨酸醌型有色物质继续氧化醌氢醌结构脱水空气空气醌型有色物质缩合Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别反应Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气鉴别反应作用机制为不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂体内代谢代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。临床应用百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。老药新用抑制血小板中血栓素A2的合成-具有强效的抗血小板凝聚作用阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究表明对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展。老药新用缺点：胃肠道刺激游离-COOH，酸性，PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻阿司匹林的副作用是什么？结构改造掩蔽-COOH,方法：成盐成酰胺成酯5位加氟代苯COO-OCOCH32AlOH乙酰水杨酸铝COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-赖氨匹林OC2H5CONH2乙氧苯酰胺OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯水杨酸衍生物，P237OHOCH3OOF氟苯柳是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。拼合原理(combinationprinciples)：OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯SalicylicAcid阴离子是活性的必要结构如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失解热镇痛药物案例分析1•患者，男性，36岁，常年有胃痛病症，有胃溃疡病史。服用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡：--1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？--2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？--3.结合学习过的药学知识，你对患者的建议是什么？在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，其毒性太大，临床上已不用在1887年合成非那西汀–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著–70年代发现其对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，因此被各国陆续废弃使用1893年上市的解热镇痛药–良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等–毒性低于Phenacetin–上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物发现--Paracetamol非那西汀对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide4稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关水解性：在酸性介质中水解生成对氨基酚鉴别反应：–水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色–芳伯胺特征反应其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色水解红色蓝紫色理化性质成人儿童中毒如何解救？解热镇痛作用与阿司匹林相当。无抗炎作用（除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用）对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性。阿司匹林对乙酰氨基酚解热镇痛药物案例分析2•一名3岁的男孩被母亲送到急诊室，这位母亲证实，男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。医生为男孩紧急洗胃后，还需要做进一步的治疗。--1.大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用，产生的机制是什么？--2.作为药师，你认为应该采取何种治疗方案？解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药阿司匹林，结构，命名，性质，结构改造扑热息痛，结构，命名，性质，中毒解救掌握拼合原理设计药物NonsteroidalAntiinflammatoryAgents炎症：是机体对感染的一种防御机制，主要表现为：红肿、疼痛等。[5-氢过氧化二十碳四烯酸]治疗胶原组织疾病－如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。仅能缓解症状，对病原菌所致的炎症无效。-长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血造血系统有不良反应除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用吡唑酮类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类羟布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬1，2-苯并噻唑类NOHOSOCH3NHNO吡罗昔康重点熟悉芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类吲哚乙酸类其他芳基乙酸类：双氯芬酸钠：吲哚美辛布洛芬萘普生重点重点1.吲哚乙酸类在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸5-羟色胺NHHONH2NHHONH2COOH后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的300多个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。吲哚美辛(lndomethacin)抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。NH3COOHOCH3OCl（Indomethacin）1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸/吲哚乙酸类/消炎痛（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）NCH3OHOOOH3CCl12345•酸性：pKa=4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液•水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在pH2~8时较稳定。室温空气中稳定，但对光敏感。脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚，可以被氧化成有色物质•鉴别反应：—本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色—与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色水解酸性理化性质口服吸收迅速-2～3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）-吲哚美辛为酸性物质（pKa=4.5）吲哚美辛结合水解脱甲基三个途径代谢：10%结合水解50%去甲基水解结合强力镇痛消炎药-约为保泰松的25倍-解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚-镇痛作用为阿司匹林的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代齐多美辛NH3COOHOCH3ON3NH3COOHOCH3OCl为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低结构改造舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好5-位的甲氧基可被-F取代；吲哚环–N=可被-CH=代替NH3COOHOCH3OClNHNH2R'COCH2R''NHNCCH2R''R'NHR'R''NH3ZnCl2R'=-CH3R''=-CH2COOHFischer吲哚合成•是一个常用的合成吲哚环系的方法，由赫尔曼·埃米尔·费歇尔在1883年发现。反应是用苯肼与醛、酮在酸催化下加热重排消除一分子氨，得到2-或3-取代的吲哚;吲哚美辛对甲氧基苯胺重氮化还原对甲氧基苯肼乙醛缩合对氯苯甲酰氯酰化乙酰丙酸环合水解Ｎ－对氯苯甲酰对甲氧基苯肼乙醛缩对甲氧基苯肼1.其他芳基乙酸类•代表药：双氯芬酸钠CH2COOHNHClCl邻氨基苯乙酸的结构羧酸取代与抗炎活性相关非共面的两个苯环有利于其与环氧酶的活性部分结合磷脂酶A2环氧酶脂氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类白三烯（LT）致炎↑支气管收缩↑血栓素甾体抗炎药非甾体抗炎药三种作用机制抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热CH2COOHNHClCl药效发展历程20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。CH2COOHCH2CHH3CH3C4-异丁基苯乙酸1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性CHCH2CHH3CH3CCH3COOH作用增强副作用降低Ibuprofenα-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸/异丁苯丙酸（R、S）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid含有手性碳，临床使用消旋体。H3CCH3OHCH3O123体内代谢治疗风湿性及类风湿