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第六章主要组织相容性复合体及其编码分子MHC=majorhistocompatibilitycompolex一、命名来源小鼠在第17号染色体上，H-2基因有两个特点：一、是排斥中起主要作用；二、是本身又包含多个功能相近的基因座位，形成一个复合体。由此把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体。（MHC）人MHC为HLA基因，或HLA基因产物。MHC的主要功能：是以其产物递呈抗原，进而激活T淋巴细胞，因此形成T细胞对抗原和MHC分子双重识别。因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。基因编码抗原及功能DP位点编码抗原抗原分布功能HLAMHCⅠ类分子全身有核细胞表面主要参与移植排斥反应，病毒感染后Tc细胞杀伤反应，与辅助受体CD8结合，激活CD8+HLADQDRMHCⅡ类分子B细胞，Mφ,DC,部分T细胞，（活化的T细胞）主要参与细胞相互作用和识别与辅助受体CD4结合激活CD4+ABC是主要的功能之一是作为抗原递呈分子第二节MHC多态性HLA复合体的遗传特点（一）单倍型遗传1、连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型2、两个同源单倍型构成HLA基因型。当亲代的遗传信息传给子代时，HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。因此子女的HLA基因型中，一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。例如：父亲的HLA单倍型为a和b，母亲的为c、d,则其子女可出现ac,bc,ad和bd4种基因型的组合。这样，亲代与子代间有一个单倍型是相同的。同胞间，HLA基因型完全相同的几率为25％。完全不相同的几率为25％。一个单倍型相同的几率为50％。因此从家庭内找器官移植的供者，其供、受者HLA抗原型别相同的几率比在无血缘关系的的供受者中高。（二）高度多态性高度多态性是复合体最显著的遗传特点。1、多态性的基本概念多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现来自父母方的同源染色体上。多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化，而MHC多态性指群体的概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。HLA是人体多态性最丰富的基因系统。整个复合体等位基因总数已达1031个。其中等位基因数量最多的座位是HLA-BHLA-DRB1。2、HLA多态性的产生及其意义新等位基因的拥有者，会有较多的机会把等位基因传递给后代。新的等位基因在群体中得到积累，形成多态性。多态性主要为经典的类基因和类基因所有，Ⅰ、Ⅱ类基因产生参与递呈抗原肽有关。由于不同的MHC等位基因产物可以递呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而MHC等位分子在结构和抗原递呈能力上不同。意味着MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原（病原体）入侵的反应性和多态性不同的个体。基因多态性给予机体适应内外环境多变的巨大潜力，是长期自然选择的结果，有重要的生物学意义。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其产物结合并递呈抗原肽供识别，必然涉及MHC分子和抗原肽的结合，MHCⅠ类、Ⅱ类分子接纳抗原肽的结构一、Ⅰ类和Ⅱ类分子结合抗原肽凹槽不一样Ⅰ类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8－10个氨基酸，Ⅱ类分子凹槽两对开放，进入槽内的抗原肽长度变化大，为个氨基酸。二、抗原肽和分子相互作用的特点抗原肽和MHC结合，具有一定的专一性，MHC分子甚至可视为抗原肽的“受体”。其作用就是在细胞内捕捉相应抗原肽。将它转送到细胞表面，以肽－MHC分子复合体形式供TCR识别。受体（MHC）与配体（抗原肽）的识别和结合，是在细胞内的溶酶体样结构（对Ⅱ类分子）；内质网腔（对Ⅰ类分子）中完成，然而其在细胞表面结合是相似的。不同MHC分子可选择性的结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能递呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体对同一抗原的应答强度的差异。第四节HLA的生物学功能一、对蛋白质抗原的处理与递呈HLA最重要的功能之一是作为抗原递呈分子。已知Ⅰ类和Ⅱ类分子所递呈的抗原有不同的特点。1、Ⅰ类分子病毒抗原、肿瘤抗原为内源性抗原在细胞质内，首先经LMP（低分子肽）溶解成肽段，通过内质网膜上的TAP（抗原肽转送体）转送到内质网腔中，使之5与新合成的HLA-Ⅰ类分子结合成抗原肽复合体。经高尔基氏体转送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。2、Ⅱ类分子细菌蛋白质外源性抗原由APC吞噬或内化后(溶酶体)，在内体中降解成肽段后移行到MHC,并能从内质网转到MHC中的HLA-Ⅱ类分子结合成抗原肽－Ⅱ类分子复合体，运送到细胞表面供CD4+T细胞识别。二、调节免疫应答1、抗原肽―MHC―TCR三分子复合体启动免疫应答抗原经APC―MHC―TCR三分子处理成肽段后，一方面经配体或抗原限制位（agretope）与MHC的沟槽结合。一方面经表位（epitope）与相应的T细胞抗原受体(TCR)结合，组成抗原肽―MHC―TCR三分子复合体，启动免疫应答。2、MHC是协同刺激分子当抗原肽－MHC复合体与TCR结合的同时，MHCⅠ类分子或Ⅱ类分子分别与T细胞表面的CD8或CD4分子结合，以稳定的抗原肽―MHC―的特异性结合。并使与分子相关的酪氨酸溶酶活化。酪氨酸激酶是细胞活化的一个重要协同刺激位点，故分子是协同刺激分子。三、MHC的限制性无论在免疫应答识别阶段T细胞与APC之间的作用，还是效应阶段T细胞与靶细胞之间的作用，都涉及T细胞与其作用细胞自身MHC分子的识别。只有当相互作用细胞双方的MHC分子完全一致时，免疫应答才能发生。这一现象称MHC限制性。细胞毒T细胞与靶细胞之间相互作用受作用受MHCⅠ类分子限制。APC与TH之间及TH细胞与B细胞之间。T细胞与T细胞之间。相互作用受MHCⅡ类分子限制。T细胞识别抗原时有二种识别。一是TCR识别MHC结合的抗原肽，MHC与抗原肽结合是有一定选择性。二、是TCR尚需识别MHC分子多态部分的α螺旋。因此TCR限制了只能识别自身MHC分子递呈的抗原。四、诱导同种免疫应答在同种移植免疫应答中，HLA抗原既是诱发同种免疫应答的抗原，又是同种免疫应答中效应阶段被攻击的靶抗原。在同种组织器官移植或输血中，它可在受者体内诱导产生相应的抗体和特异的Tc细胞，从而攻击移植物细胞发生排斥反应。第四节HLA与临床疾病一、器官移植器官移植的成败主要取决于受体间组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。二、HLA分子异常表达和临床疾病1、所有有核细胞表面表达HLAⅠ类分子，但恶性变细胞类分子，表达往往较弱，甚至缺失，以致不能被CD8+CTL杀灭，造成肿瘤逃脱免疫监视。2、自身免疫疾病如胰岛素依赖型糖尿病即Ⅰ型糖尿病胰岛β细胞，本来不表达，得病就由于β细胞高表达，属类抗原异常表达，促进免疫细胞过度活化，将自身抗原递呈给自身细胞，引起自身免疫病三、HLA与疾病关系阳性关联――指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病阴性关联――指带有某些特定HLA型别的个体对某一种疾病有强的抵抗力这一关联通过患病人和健康人群作HLA分型后，而获得的如：带有HLA-B27属阳性关联，这种人易患强直性脊柱炎四、法医学应用：凶杀案、亲缘关系、亲子鉴定、产房内经常弄错五、参与免疫调节MHC起调节和约束作用