ACE研究的解读及临床启示

ACE研究的解读及临床启示L.CN.MKT.09.2017.3935研究结果•阿卡波糖心血管评价（ACE）研究旨在评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未来心血管事件风险的影响。•ACE研究结果：–IGT合并心血管疾病人群中应用小剂量阿卡波糖（50mgTid），能显著预防糖尿病（较安慰剂组风险下降18%，P=0.005）–在心血管死亡风险方面看到减少趋势（较安慰剂组风险降低11%）–具有良好的安全性中国糖尿病正经历着“爆炸式”的增长，全球每3个糖尿病就有1个在中国中国快速增长的糖尿病和糖尿病前期人数中国成人糖尿病前期患病率中国成人糖尿病患病率注图1：2010年糖尿病诊断标准为；FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，HbA1c≥6.5%；2007-2008糖尿病诊断标准为：FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，注：2002糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/L≤FPG7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期诊断标准为6.1mmol/L≤FPG7.0mmol/L且2hPG7.8mmol/L或7.8mmol/L≤2hPG11.1mmol/L且PG6.1mmol/L，或以上两种情况都包括1.2013年版中国2型糖尿病防治指南.2.NEnglJMed.2010;362(12):1090-1013.JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.doi:10.1001/jama.2017.7596.许多患者未得到充分的诊断、治疗或控制。中国社会的急速转型及与传统生活方式和过去的饥荒形成鲜明对比的致胖环境，均使得中国人群面临较高的糖尿病及多种并发症风险预防糖尿病前期人群进展为糖尿病在中国具有非凡意义在成年人中，每3人就有1人为糖尿病前期患者若不加干预，每年每6位IGT患者中将有1人成为糖尿病3年糖尿病患者，出现并发症的几率46%5年糖尿病患者，出现并发症的几率61%10年糖尿病患者，出现并发症的几率高到98%无论发生微血管还是大血管并发症患者的治疗费用增加4倍中国糖尿病防控蓝皮书2011中国糖尿病杂志，2003；11（4）：238-41.NEnglJMed.2010;362:1090-101.DiabetesCare.1997;20(4)：537-44.生活方式干预能有效预防新发糖尿病GuangweiLi,PingZhang,JinpingWang,etal.Lancet2008;371:1783–89.DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet2009;374:1677–86.JAAKKOTUOMILEHTO,JAANALINDSTROM,JOHANG.ERIKSSON,etal.NEnglJMed2001;344:1343-50.新发糖尿病风险降低新发糖尿病风险降低新发糖尿病风险降低中国大庆研究美国DPP研究芬兰DPS研究在生活方式干预基础上，采用药物治疗能否进一步降低糖尿病发生率？NAVIGATOR研究：在生活方式干预基础上，那格列奈未能进一步降低新发糖尿病风险，且显著增加7%NEnglJMed.2010;362:1463-76.随访时间（年）安慰剂HR(95%CI):1.07(1.00–1.15);P=0.0536%那格列奈34%累计事件发生率的K-M估计(%)9306名糖耐量受损、心血管危险因素或有确诊的心血管疾病患者随机接受那格列奈（或安慰剂）治疗，并进行中位随访时间为5年的随访。发生糖尿病的时间（月）糖尿病累积发生率（%）对照组二甲双胍生活方式+二甲双胍生活方式干预55.0%40.5%39.5%39.3%28.526.4RRR28.2P0.0290.0220.018IDPP-1研究:在生活方式干预基础上，二甲双胍未能进一步降低新发糖尿病风险Diabetologia.2006Feb;49(2):289-97.531名（421名男性110名女性）IGT受试者随机分为四组：第1组为对照组，第2组为生活习惯干预组（LSM），第3组为二甲双胍（MET）治疗组，第4组为LSM+MET。主要结局指标是使用世界卫生组织标准诊断的2型糖尿病，中位随访期为30个月。ACE研究：在生活方式干预基础上，阿卡波糖进一步降低新发糖尿病风险18%RR0.82;95%CI0.71-0.94新发糖尿病（%）随访时间（年）对照组阿卡波糖P值=0.005新发糖尿病风险201510500123456和其他研究相比，ACE研究在生活方式干预基础上进一步降低新发糖尿病风险18%更加难能可贵65.8%14.1/100人年42.8%7.9/100人年33.9%8.04/100人年16%3.84/100人年大庆研究1,4NAVIGATOR研究ACE研究基线合并冠心病/CVD的比例0.9%-1.6%24.2%100%*1.Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.2NEnglJMed.2010Apr22;362(16):1477-90.3.ACE.EASD2017.4.GongQ,etal.DiabetesCare.2016Sep;39(9):1550-5.大庆研究-（无生活方式干预）大庆研究（生活方式干预组）NAVIGATOR-安慰剂组（生活方式干预组）ACE研究安慰剂组（生活方式干预组）18%*冠心病患者对生活方式的依从性或高于非冠心病的患者阿卡波糖延缓糖尿病发生的可能机制：降低餐后血糖+减少餐后胰岛素分泌LancetDiabetesEndocrinol.2014Jan;2(1):46-55.doi:10.1016/S2213-8587(13)70021-4.HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同时减少胰岛素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰岛细胞功能恢复0102030401234567Acarbosew0w24w48**两组间比较p0.01†p0.05,‡p0.01,与基线比较0102030401234567Metforminw0w24w480min30min120min180min0min30min120min180min‡‡‡‡‡‡**‡‡†‡‡‡‡平均胰岛素(uIU/mL)平均胰岛素(uIU/mL)阿卡波糖二甲双胍‡**‡**0周24周48周0周24周48周ACEvs.NAVIGATOR：不同降低餐后血糖机制对患者代谢状态的影响不同NEnglJMed.2010;362:1463-76.但在NAVIGATOR研究中，那格列奈促进胰岛素分泌，增加体重、腰围，整体把代谢推向了一个恶化的状态ACE研究中，阿卡波糖显著降低了治疗组患者的体重，进一步优化了病人代谢状态ACE研究CV结果引发的思考ACE研究对象为IGT中位药物治疗时间为3年•在干预的前8-10年，IGT干预组的心血管事件发生率与对照组几乎一致•10年后曲线逐渐分开，并随时间推移，到23年组间才出现显著性差异中华内科杂志.2015;54(1):13-17.大庆研究：IGT生活方式干预--干预早期即显著降低新发糖尿病--而心血管风险在前8年几乎没有分离GuangweiLietal.LancetDiabetesEndocrinol2014;3Apr:publishedonline.20年23年新发糖尿病心血管事件UKPDS研究结果也不支持低于5年的随访可以在糖尿病早期患者中获得心血管预后的改善（年）平均随访10.7年平均随访8.5年心肌梗死发生率1.NEnglJMed.2008;359:1577-89.2.Lancet.1998;352:837–53.3.Lancet.1998;352:854–65.RR0.84(0.71-1.00)P=0.052RR0.85(0.74–0.97)P=0.01UKPDS入选新诊断2型糖尿病患者，强化降糖治疗在干预前10年也并未在心肌梗死终点上取得显效。UKPDS研究前10年的随访中，强化降糖未能显示出对心肌梗死的益处UKPDS研究后续随访：干预15年后，强化降糖组的心肌梗死发生率降低才逐步达到统计学显著性DPP/DPPOS:二甲双胍在IGT人群中的大血管获益尚未得到验证NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403.ADA74thScientificSessionsoralpresentation.AmericanDiabetesAssociation:NathanDM,etalResultsfromtheDiabetesPreventionProgramOutcomesStudy:1996-2013ADA2014.Diabetologia.2017Aug2.doi:10.1007/s00125-017-4361-9.DPP：前期平均干预2.8年DPPOS：后续延长随访至15年都未看到二甲双胍治疗能够降低大血管事件的发生率ACE研究:阿卡波糖的剂量是50mgSTOP-NIDDM试验：阿卡波糖的CV获益基于日治疗剂量100mg/tidLancet.2002Jun15;359(9323):2072-7.JAMA.2003;290(4):486-494(doi:10.1001/jama.290.4.486)在STOP-NIDDM中，阿卡波糖显示出具有改善IGT人群CV预后的益处但与ACE研究不同，STOP-NIDDM研究所使用的剂量为100mg/tidSTOP-NIDDM试验中，阿卡波糖的起始剂量为50mg/d，逐渐滴定至100mg/tid或最大耐受剂量MeRIA7:一项对七个关于阿卡波糖的随机、安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析,这共纳入2型糖尿病患者2180例,其中最短试验周期为52周,主要观察终点为发生心血管事件的时间HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.纳入研究用药方法Chiassonetal.199450mg/tid，逐步滴定至100mg/tidJosseetal.2003起始治疗剂量从50mg/qd逐步滴定至100mg/tidBachmann.etal.2003研究用药剂量从100mg/d起始，至第7周起直至78周，患者均使用100mg/tid治疗AnnInternMed.1994Dec15;121(12):928-35.DiabetesResClinPract.2003Jan;59(1):37-42.DiabetesNutrMetab.1999Aug;12(4):277-85.任一心血管事件心肌梗死心力衰竭35%64%45%P=0.012P=0.0061P=0.2251MeRIA7荟萃研究所纳入的7项RCT都是用至100mgtid台湾真实世界研究：阿卡波糖的累积剂量越大，CV事件风险越低JDiabetesRes.2014;2014：812628.台湾地区队列研究，从医疗保险数据库中选取644792例既往无CVD的新诊断2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治疗，随访7年，评估其CVD风险。•对于研究期间发生CVD的患者，阿卡波糖可显著降低CVD复发风险；•用药时间越长，累积剂量越大，疗效越为显著MARCH研究：新诊断2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mgtid的HbA1c达标率超过80%，且有体重降低等额外获益84%48周降糖达标率2.5Kg体重降低YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.在中国新诊断T2DM患者中比较阿卡波糖与二甲双胍的前瞻性、随机、多中心、开放、平行对照、非劣效研究，随访时间1年。784例患