细胞分化与胚胎发育课上演示版

细胞分化与胚胎发育王飞[e-mail]Mostancientandfundamentalquestionsinallofbiology:Howisawholemulticellularorganismgeneratedfromasinglefertilizedegg?配子的结合：终点既是起点Introduction概念：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化（celldifferentiation）合子→多细胞生物成熟个体全能干细胞↓终末分化/G0细胞组织器官EpigeneticLandscape——ConradHalWaddington1957转分化：生物再生的细胞基础内容提要细胞分化1基本特点细胞全能性与干细胞胚胎发育中的细胞分化2生殖细胞分化神经细胞分化果蝇胚胎发育细胞分化基本特点基因选择性表达基因表达调控表观遗传学胞内因素与胞外因素协同作用细胞分化是基因选择性表达的结果同样的基因组，不一样的转录组多个蛋白共同调控一个基因的表达转录调控序列转录调控蛋白（转录因子）基因表达的组合调控（combinationalcontrol）一种细胞类型对应一种特异调控蛋白？NO一种细胞类型的最终分化有多种调控蛋白参与N种蛋白调控产生2n种细胞多基因表达的协同性细胞分化过程中依赖于一系列基因在短时间内的同时表达关键性调控蛋白启动多基因表达的“最后一位密码”主导基因（mastergene）：编码关键性调控蛋白的基因上游信号触发一种或几种主导基因的表达来启动分化过程MyoD→骨骼肌细胞分化器官的形成也可以如此启动果蝇的Ey基因与“腿眼”主导基因（mastergene）分化状态可以继承末期分化细胞每次分裂产生的仍然是同种子细胞肝细胞成纤维细胞平滑肌细胞主导基因的正反馈调控途径“细胞类型的开关”染色质高级结构的稳定传代-异染色质结构DNA甲基化的稳定传代胞质维持性甲基转移酶→新合成链对应位点甲基化→基因封闭Therearemoretothestory！——Epigeneticsinheritance转分化与再生一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象称为转分化（transdifferentiation）去分化→再分化再生（regeneration）：生物体缺失部分结构后的重建过程伤口附近相近终末分化细胞的转分化皮肤肌肉伤口附近G0期细胞重新进入周期肝脏影响细胞分化的其他因素受精卵细胞质不均一性mRNA：隐蔽→不均一分配→激活胞外信号分子近端组织相互作用:同向分化分泌信号分子位置效应远距离作用：激素分子环境对性别的影响温度位置营养条件染色质变化与基因重排马蛔虫丢失浆细胞分化重排细胞全能性细胞全能性（totipotency）：细胞经分裂和分化后仍具有形成完整有机体的潜能或特性。胚胎发育过程中细胞全能性随细胞分化而下降多能性（pluripotency）：多种细胞组织构建/器官单能性（unipotency）：一种细胞几种功能结构与功能相近的细胞干细胞的概念和分类干细胞：具有自我更新能力和分化潜能的细胞全能性：全能干细胞多能干细胞单能干细胞来源：胚胎干细胞：胚胎成体干细胞：造血干细胞骨髓间充质干细胞神经干细胞肌肉干细胞干细胞的特点数量极少全能性随分化过程而下降分化状态受外界环境影响再生医学的构想内容提要细胞分化1基本特点细胞全能性与干细胞胚胎发育中的细胞分化2生殖细胞分化神经细胞分化果蝇胚胎发育个体发育及组织自我更新个体发育：受精卵→个体胚胎发育→个体生长全能干细胞→多能/单能干细胞→终末分化细胞组织自我更新：组织终末分化细胞的替换多能/单能干细胞自我更新多能/单能干细胞→终末分化细胞哺乳动物生殖系统的分化性腺：性腺原基分化→雄性睾丸/雌性卵巢睾丸决定因子（TDF）与SRY基因性腺分化中Y染色体的决定性作用：XX：女性XY：男性XO：女性XXY：男性雄性性腺分化早于雌性性腺分化XY-XX嵌合体小鼠睾丸支持细胞Y染色体上的睾丸决定因子SRY性逆转：XX：男性X染色体携带SRY（易位）XY：女性Y染色体丢失SRY（缺失）SPY：基因编码一种转录因子原生殖细胞（PGC）的迁移形成于胚胎发育早期：胞质不均一性胞外环境迁移终点：生殖嵴生殖嵴及其附属结构生殖嵴：生殖器官及生殖细胞成熟的场所乌尔夫氏管：雄性生殖管道输精管前列腺穆勒氏管：雌性生殖管道输卵管子宫阴道上部主要分化事件-雄性PGC到达生殖嵴时:部分生殖嵴细胞分化为睾丸支持细胞PGC向精子方向分化穆勒氏管退化雄性生殖器官发育相对主动主要分化事件-雌性PGC到达生殖嵴时:无睾丸支持细胞出现PGC向卵细胞方向分化乌尔夫氏管退化雌性生殖器官发育相对被动PGC分化依赖于性腺性腺分化不依赖于PGC睾丸支持细胞的出现SRY基因表达触发睾丸支持细胞的作用：1诱导PGC向精子方向分化2分泌抗穆勒氏管激素，促使穆勒氏管退化。3诱导临近组织细胞迁移到生殖嵴中4诱导性腺中其他体细胞分化为睾丸间质细胞睾丸间质细胞的作用：睾丸结构组成分泌睾酮1诱导雄性生殖器官发育（乌尔夫氏管）2脑部性意识的形成（性认知性倾向性行为）性腺细胞分化哺乳动物其他脊椎动物生殖细胞分化生殖嵴体细胞：分化方向分裂方式生殖细胞核型：确保分化完成凋亡减数分裂的开始：雌性出生前雄性出生后生殖细胞分化出生前：中肾→RA→雌性转录组中肾→RA→Cyp26b1→雄性转录组生殖细胞分化出生后：生精小管外周：Cyp26b1内部：RA神经胚形成过程概述脊索的形成及延伸经典Wnt信号途径：背部中胚层结构形成非经典Wnt信号途径：脊索的形成细胞骨架改变脊索的延伸方向：头部：chordin蛋白尾部：brachyury蛋白神经管的形成脊索分泌信号分子触发神经管形成外胚层细胞→神经板柱状拉伸微管神经板→神经沟/褶楔形收缩微丝神经褶融合→神经管神经褶细胞→神经嵴基因和环境相互作用叶酸神经管的初期分化器官原基：刚刚闭合的神经管初期分化：头部→后部单层→多层内层：干细胞外层：停止分裂迁移区域信号分子指导分化过程发育进程中神经干细胞的维持神经管发育中：更新神经管成熟后：更新+分化信号分子：FGF：闭合前表达维持干性RA：闭合后表达促分化Wnt：维持前体细胞自我更新神经管的背腹分化中枢神经元背腹差异明显三种信号分子共同调控转录组分化果蝇胚胎早期发育脊椎动物胚胎发育：环境调整型发育无脊椎动物胚胎发育：细胞本身镶嵌型发育胞质不均一性→级联反应→转录组分化果蝇胚胎早期发育胞质不均一性一级调控二级调控三级调控短片：果蝇胚胎发育短片：精子进入人体后的过程