临床试验的统计学设计与数据分析

临床试验的统计学设计与数据分析北京大学第一医院李雪迎2017.4.11临床试验的目的验证临床干预方法的干预效果和安全性临床试验的目的验证临床干预方法的干预效果和安全性临床试验研究中的重要问题•实验设计科学严谨•研究数据准确可靠•统计方法正确合理临床试验研究方案设计案例•实例分析目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能水平不同，差异有统计学意义结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改善功能状态，取得满意的治疗效果案例•实例分析目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资料:对110名确诊为脑瘫的1-2岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计分析:对治疗前后的功能评定值进行配对t检验结果:配对t检验显示康复治疗前后脑瘫患儿的功能水平不同，差异有统计学意义结论:对小儿脑瘫患者采用综合康复能够有效的改善功能状态，取得满意的治疗效果案例•实例分析目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。结论:1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑瘫患者。案例•实例分析目的:评价小儿脑瘫的康复治疗效果资料:对确诊为脑瘫的100名1-2岁患儿和100名5-6岁患儿进行为期一年的综合康复治疗,并在治疗前后各完成一次功能评定统计分析:对两组治疗前后的功能评定变化值进行成组t检验。结果示：康复治疗前后1-2岁患儿的功能改善幅度高于5-6岁患儿，差异有统计学意义。结论:1-2岁脑瘫患者的康复治疗效果优于5-6岁脑瘫患者。实验误差实验误差•随机误差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O的正态分布。•系统误差也称偏倚；在临床试验过程中，由人为因素所致，有方向，无规律，无法用统计学分析进行估计的误差。实验误差实验误差•随机误差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的误差。在一次观察中，随机误差无法估计。大量重复观察中，随机误差通常服从均数为O的正态分布。•系统误差选择偏倚信息偏倚混杂偏倚实验误差•系统误差选择偏倚（selectionbias）入选偏倚，排除偏倚：研究者如果对临床试验方案的入选标准规定得不够具体明确，使得两组入选的试验对象不尽相同，即使在同一组病人，也不具有同质性。分组不均衡性偏倚：非随机方法分组，影响疾病转归与预后的因素在组间无法均衡非同期对照偏倚：不同时期的资料中被研究的对象的条件、环境等都很难保持一致，可比性差。实验误差•系统误差信息偏倚（informationbias）调查偏倚：两组的调查环境与条件不相同；调查人员的询问态度、方式不统一；试验组及对照组分别由两个人进行调查。回忆偏倚：受试者的记忆不完整，使其准确性与真实情况之间存在着误差。无应答偏倚：无应答者与应答者往往在临床经过等方面存在着系统差异实验误差•系统误差混杂偏倚（confoundingbias）临床试验中混杂偏倚是指当研究某一处理因素与疾病的疗效关系时，另一种伴随的非处理因素产生的效应，干扰着处理因素所产生的效应，这一伴随因素称为混杂因素。疾病的转归除了药物的治疗作用外，还与疾病的自然过程、辅助治疗、及病人的体质因素等有关。如果只注意干预措施与疾病之间的联系而忽略了其他因素在各对比组中的均衡问题，就会发生混杂偏倚而容易导出错误的结论。基本要素•受试对象•处理因素•实验效应基本要素•受试对象样本与总体：通过对一组样本干预效果的观察，推断试验方法对所有同类患者的干预效果入选标准：试验方法应用于临床的目标群体排除标准：去除病情过于复杂，影响疗效评价，不适合参与试验研究的人群探索性研究与确证性研究基本要素•处理因素根据研究目的，研究者所要观察的作用于实验对象，并引起直接或间接效应的因素即为处理因素处理因素与混杂因素基本要素•试验效应试验效应:是指处理因素作用于受试对象而产生的各种效应（有效性，安全性）主要终点、次要终点临床终点、替代终点构造综合指标基本要素•试验效应主要终点与试验目的有本质联系能确切反应处理效应的指标基本要素•试验效应临床终点对患者感受，功能状态和生存情况的直接测量。替代终点在治疗试验中用于替代有意义的临床终点，衡量患者的主观感受，功能恢复情况和生存情况，并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征。基本要素•试验效应构造综合指标问题举例：某真菌药物疗效等级评价痊愈：症状消失，真菌培养转阴显效：症状评分下降70%，真菌培养转阴有效：症状评分下降50%，真菌培养阳性无效：症状评分下降50%，真菌培养阳性基本原则•对照•随机•重复基本原则•对照原则均衡专设同期类型安慰剂对照标准治疗或阳性治疗对照……基本原则•随机使参与临床试验研究的受试者，有同等的机会被分配进入不同的处理组，以使大量难以控制的非处理因素的影响在各组间尽可能保持均衡一致，并归于试验误差之中。基本原则•随机实施试验分组随机，试验顺序随机手段计算机伪随机数发生随机数字表与硬币基本原则•随机方式完全随机化分层随机化区组随机化动态随机化基本原则•重复在相同的实验条件下进行多次的研究或多次的观察，以提高试验的可靠性和科学性整个试验结果的可重复性充分的样本含量-用多个试验单位完成研究同一试验单位的重复观察基本原则•重复样本量的确定探索性研究与确证性研究样本量的估算依据多个主要终点对样本量的影响设计类型•平行组设计•交叉设计……设计类型•平行组设计受试者随机分组实验组对照组试验治疗对照治疗疗效评价疗效评价统计分析临床结论设计类型•交叉设计受试者随机分组试验治疗对照治疗洗脱期对照治疗试验治疗统计分析临床结论关键设计方法•盲法•意向性分析•多中心临床试验•CRF设计……关键设计方法•盲法避免偏倚的重要措施双盲与单盲：尽可能实施双盲，单盲仿照双盲执行研究者：临床医生、护士、监查员、数据管理人员、统计分析人员受试者：应急信封与紧急破盲设计类型•平行组设计受试者随机分组实验组对照组试验治疗对照治疗疗效评价疗效评价统计分析临床结论盲态设计类型•交叉设计受试者随机分组试验治疗对照治疗洗脱期对照治疗试验治疗统计分析临床结论盲态关键设计方法•意向性分析（Intention-to-Treat，ITT）对经过随机化并分配到各治疗组的全部病例进行统计分析，而不管其是否依计划完成治疗试验。关键设计方法•多中心临床试验一个或几个组长单位的研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。病例范围广更具代表性影响因素更复杂关键设计方法•多中心临床试验多中心研究注意事项：统一领导，遵循共同制定的方案各中心组间比例与总样本相同研究者培训，统一试验方法，判断标准，试验过程监控实验室检测存在差异影响试验时，应采取措施，如中心实验室检测关键设计方法•CRF设计充分论证研究目的的最少数据。尽量使用选择性问题，明确数据值域信息标准化，考虑数据管理与应用需求。慎重选择开放性问题关键设计方法•CRF设计冠脉介入治疗靶病变情况：病变部位：病变长度：狭窄程度：关键设计方法•CRF设计冠脉介入治疗靶病变情况：病变部位：□左主干□前降支□左回旋支□右冠状动脉□其他病变长度：mm狭窄程度：%生物统计分析概要案例•实例分析目的:评价某降压药物A的治疗效果资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗。统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统计学意义（P0.05）。结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。案例•实例分析目的:评价某降压药物A的治疗效果资料:以标准降压药物B为对照。纳入初诊的原发性高血压患者20例，按照1:1，随机分为试验组，对照组，每组10例。接受为期16周的降压治疗。统计分析:对两组治疗前后的血压下降幅度，进行成组t检验。结果示：两组血压下降幅度差异无统计学意义（P0.05）。结论:降压药物A与药物B的降压治疗效果相当。差别性检验的检验假设•以t-检验为例P值&一类错误把握度&二类错误有效性的统计学评价•比较的类型优效性试验等效性试验非劣效性试验单组目标值试验有效性的统计学评价•优效性检验假设𝑯𝟎：T−𝑪≤𝟎𝑯𝟏：T−𝑪𝟎有效性的统计学评价•优效性检验假设𝑯𝟎：T−𝑪≤𝟎𝑯𝟏：T−𝑪𝟎治愈率：治疗组：23.3%对照组：3.9%治疗组-对照组率差的95%CI:（9.6，29.1）治疗组：23.3%对照组：3.9%治疗组-对照组率差的95%CI（9.6，29.1）有效性的统计学评价•等效性检验假设𝑯𝟎：T−𝑪≥𝛅𝑯𝟏：|T−𝑪|𝛅有效性的统计学评价•非劣效性检验假设𝑯𝟎：T−𝑪≤−𝜹𝑯𝟏：T−𝑪−𝜹有效性的统计学评价−𝜹𝟎𝜹优效优效等效等效非劣效非劣效有效性的统计学评价•目标值法检验假设H0:TT0H1:T≥T0T0统计分析计划•统计分析计划书（statisticalanalysisplan,SAP）•由统计学专业人员起草并与主要研究者进行充分的讨论并最终确定。•在研究进行中，统计分析计划可以不断地修订和完善•在数据库锁定时，同步锁定统计分析计划统计分析计划•统计分析计划对统计分析过程进行详细的阐述：统计分析数据集主要变量，次要变量统计分析方法，疗效评价及安全性评价方法按预期结果列出分析结果的表格，图形及清单样式统计分析人群•疗效分析数据集全分析数据集（FullAnalysisSet,FAS）：尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。符合方案数据集（Per-ProtocolSet,PP）：由完成全部试验内容且符合方案中各项规定的病例构成（依从性好，试验期间未服用违禁药物，完成CRF填写内容…….）。是全分析集的一个子集。符合试验方案，的病例。统计分析人群•疗效分析数据集有效性分析应同时在全分析集和符合方案集上完成统计分析人群•安全性分析数据集安全分析数据集（SafetyAnalysisSet,SS）：使用过研究药物并至少做过一次随访且有安全信息记录的病例所构成的数据集。统计分析及报告•一般原则：按照统计分析计划完成分析计算统计描述统计推断及参数估计统计结果呈现清晰明了，尽量采用表格及统计图表达表格采用三线表格式，横纵标目简明统计图纵横比例适宜，坐标轴及标题标注清晰准确统计分析及报告•一般原则：三线表样式举例试验组对照组统计量P性别0.9530.329男125(48.8%)135(53.1%)女131(51.2%)119(46.9%)合计256254统计分析及报告•主要报告内容：研究方案简介统计分析方法概述统计结果摘要病例收集及完成情况：入组情况，完成情况，脱落情况，人群划分情况等。一般信息的描述及统计检验（人口学信息，疾病特征等）统计分析及报告•主要报告内容：疗效分析基线信息的描述与分析（基于FAS数据集完成）主要疗效指标统计分析：基于数据特征和比较类型选择合理的统计分析模型。同时对FAS集和PP集完成分析。次要疗效指标的统计分析统计分析及报告•主要报告内容：安全性分析以描述性分析为主描述不良事件及不良反应的发生频次及发生率，完成组间比较。列表描述所有不良事件及不良反应描述实验室检查，生命体症等信息治疗前后的变化情况。列表呈现指标异常的病例资料TheEnd