药理学-抗结核病药

抗结核病药结核病治疗简史1882年之前排泄疗法、运动疗法等————————1882年发现结核杆菌————————*1930年以前疗养期*1930~1950年疗养+萎陷疗法期*1950年以后化疗期1944年链霉素发现———化疗的初步开始50年代异烟肼广泛应用——真正进入化疗时代70年代利福平问世————化疗方案不断改进各类抗结核病药第一线抗结核药：疗效好，毒性低；异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。第二线抗结核药：毒性较大、疗效较低；对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。异烟肼isoniazid(INH,H)又名雷米封(rimifon)，迄今为止最强的抗结核药物之一。特点：疗效高、毒性小、口服方便、价廉。异烟肼作用：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用。对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀灭作用。对其它菌无效。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。机理：抑制胞壁分枝菌酸mycolicacid合成。异烟肼的体内过程吸收：口服吸收快而完全。分布：广泛分布于全身体液和组织中。特点：穿透力强。转化异烟肼的转化快代谢型慢代谢型人种差异中国人中49.3%白种人中50~60%乙酰化酶不缺乏缺乏血药浓度低高显效慢快t1/20.5~1.5h2~3h尿中排泄乙酰化异烟肼居多游离异烟肼居多间歇用药加大剂量常规剂量异烟肼的临床应用预防及早期轻症肺结核：单用其他情况：与其余一线药联合应用重症结核宜加大剂量异烟肼不良反应1.神经系统反应：与VitB6缺乏有关外周神经炎，CNS兴奋，精神失常或惊厥等。2.肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多见3.变态反应4.胃肠反应药物相互作用：肝药酶抑制剂利福平（rifampicin,RFP）甲哌利福霉素优点：高效，低毒，口服方便。抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强1.对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。2.对G+球菌（耐药金葡菌）强。G+球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。3.沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效。利福平机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。体内过程：1.口服吸收快而完全。2.分布广，脑脊液可达有效浓度。3.穿透力强，能进入细胞，结核空洞。4.在肝代谢，胆汁排泄→肠肝循环。利福平应用：(1)各型结核病与其它抗结核药合用。(2)麻风病的治疗。(3)耐药金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染。不良反应(1)胃肠道反应(2)过敏反应(3)肝损害(4)流感综合症药物相互作用：可诱导肝药酶。利福定、利福喷汀抗菌谱和利福平相同，对结核杆菌作用比利福平强，与其它抗结核药有协同作用。对革兰阳性和阴性菌有较强作用。利福喷汀每周给药两次不良反应少。疗效需进一步研究总结。乙胺丁醇ethambutol优点：毒性小，抗药性产生慢。抗菌作用：(1)繁殖期的结核杆菌作用较强，可杀菌。(2)对链霉素、NIH耐药的结核仍有效。(3)细胞内、外均有抗菌作用。应用：与利福平或INH等合用于抗结核，单用也产生耐药性。不良反应：球后视神经炎。链霉素streptomycin仅有抑菌作用，作用仅次于异烟肼和利福平。穿透力弱。与其它抗结核药合用于浸润性肺结核、粟粒性结核等。易产生抗药性，严重的耳毒性。吡嗪酰胺pyrazinamide,PZA体内过程：口服易吸收，分布广，穿透力强（细胞内，脑脊液）。机制：进入含吞噬细胞内，转化成吡嗪酸→杀菌。对静止期缓慢生长的结核菌有杀灭作用。在酸性环境下抗菌增强。吡嗪酰胺应用：主要用于非典型的分支杆菌和结核病的复治。宜与其它第一线药合用。有明显协同作用。单用易产生抗药性，无交叉抗药性。不良反应：(1)高剂量、长疗程肝脏毒性（3g）、(2)抑制尿酸盐排泄，可诱发痛风。对氨水杨酸（PAS）抑菌作用和穿透力均弱，多不单用。不易或很慢产生耐药性。机制：影响叶酸代谢，类似磺胺。应用：与链霉素，INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生。与RFP不宜同时使用。不良反应：胃肠反应、过敏反应。毒性小，但发生率高。抗结核病药的用药原则早期用药。联合用药：种数取决于疾病的严重程度。坚持全疗程规律性用药：患者时用时停或随意变换用量是结核病化疗失败主要原因。适宜剂量。结核病患病率近年有所回升短期疗法短期疗法(6～9个月)是一种强化疗法，疗效好，目前已广泛采用。主要是利福平和异烟肼联合，大多用于单纯性结核的初治。如病灶广泛，病情严重则应采用三联甚至四联。目前常用的有：最初两个月每日给于异烟肼，利福平与吡嗪酰胺，以后四个月每日给于异烟肼和利福平(即2HRZ/4HR方案)。异烟肼耐药地区在上述三联与二联的基础上分别增加链霉素与乙胺丁醇(即2SHRZ/4HRE方案)。思考题简述一线抗结核药物的名称及抗结核药物的使用原则。简述异烟肼的作用特点和不良反应。抗疟药疟疾是一种由按蚊叮咬而传播的原虫类寄生虫传染病。疟疾的病原体是疟原虫，寄生于人体内的主要有4种，即恶性疟（每天或隔天发作一次）、三日疟（每隔两天发作一次）、卵形疟和间日疟（隔一天发作一次）。疟疾分布在非洲、拉丁美洲及东南亚等地区的102个国家和地区，全世界有30亿人生活在疟区。每年有3-5亿人次患疟疾，因患疟疾而死亡的人数有近300万。致病疟原虫恶性疟原虫间日疟原虫三日疟原虫良性疟_____________________________________________________人体内蚊体内囊合子子孢子合子配子体裂殖子肝血液继发性红细胞外期原发性红细胞外期裂殖子红细胞内期控制传播的药物控制复发的药物病因预防药化学预防药控制症状的药物最大困难：恶性疟原虫对抗疟药特别是氯喹产生耐药最新对策：钙拮抗剂与氯喹合用疟原虫的耐药性临床意义无症状潜伏期间日疟复发因子出现症状传播因子主要有效药物乙胺嘧啶伯氨喹氯喹奎宁青蒿素伯氨喹乙胺嘧啶用药目的病因性预防根治间日疟控制症状防止传播作用环节原发性红细胞外期继发性红细胞外期红细胞内期按蚊体内常用抗疟药chloroquine人工合成的4-氨喹啉类衍生物主要杀灭红细胞内期的裂殖体（），用于控制症状特点：疗效高，生效快氯喹1.疟原虫可浓集氯喹2.氯喹插入疟原虫DNA双链间，影响DNA复制和RNA转录3.弱碱性的氯喹能形成对蛋白分解酶不利的环境，抑制疟原虫分解血红蛋白【作用机制】1.抗疟作用2.抗肠道外阿米巴作用3.其他作用：如类风湿性关节炎、蝶形红斑狼疮【药理作用】一般能良好耐受，仅有轻度头晕、头痛，胃肠不适和皮疹等，停药后迅速消失。大剂量、长期用药可引起视力障碍，以及肝肾损害。【不良反应】奎宁是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱。金鸡纳树原产南美洲，自古当地居民即用其树皮治疗疟疾。1820年分离出奎宁后，迅即用于临床，曾是治疗疟疾症状的主要药物。自合成氯喹等药后，奎宁已不作首选抗疟药用。但当今氯喹的耐药性问题日趋严重，因而奎宁又被重视。奎宁（quinine）青蒿素是从黄花蒿(ArtemisiaannuaL.)及其变种大头黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化物。是根据中医“青蒿截疟”的记载而发掘出的新型抗疟药。由于对耐氯喹虫株感染有效，青蒿素受到国内、外广泛重视。青蒿素和蒿甲醚（artemisinin）青蒿素用于治疗间日疟和恶性疟。用于耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。青蒿素可透过血脑屏障，对凶险的脑型疟疾有良好抢救效果。青蒿素也可诱发耐药性，但比氯喹为慢。与周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延缓耐药性的发生。青蒿素治疗疟疾最大的缺点是复发率高。青蒿素的抗疟作用和临床应用不良反应少见，偶见四肢麻木感和心动过速。未见对重要内脏有损害作用。与青蒿素相比，蒿甲醚的不良反应较轻。青蒿素的不良反应伯氨喹是人工合成的8-氨喹啉类衍生物。伯氨喹primaquine主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹主要对间日疟红细胞外期(或休眠子)和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。不能控制疟疾症状的发作。通常均需与氯喹等合用。疟原虫对此药很少产生耐药性。伯氨喹的药理作用和临床作用治疗量即可引起头晕、恶心、呕吐、紫绀、腹痛等。停药后可消失。严重的反应是少数特异质者发生的急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。现已查明，此特异质的本质是红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)，这是一种性联染色体遗传缺陷。伯氨喹的不良反应GSSGGSHNADPHNADPG-6-PDGSH还原酶G-6-PD缺乏引起的溶血性贫血机制乙胺嘧啶是目前用于病因性预防的首选药。乙胺嘧啶pyrimethamine主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶对恶性疟和间日疟某些虫株的原发性红细胞外期有抑制作用，用作病因预防药。对红细胞内期的未成熟裂殖体也有抑制作用，对已成熟的裂殖体则无效。用于控制耐氯喹株恶性疟的症状发作，生效较慢。乙胺嘧啶的药理作用和临床作用叶酸二氢叶酸四氢叶酸叶酸合成二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶乙胺嘧啶乙胺嘧啶的作用机制治疗量时基本上不发生不良反应。此药略带甜味，易被儿童误服而中毒，表现恶心、呕吐、发热、发绀、惊厥，甚至死亡。成人长期大量服用时，可因二氢叶酸还原酶受抑制而引起巨细胞性贫血。偶可引起皮疹。乙胺嘧啶的不良反应抗阿米巴和抗滴虫药阿米巴病为溶组织内阿米巴原虫的感染阿米巴包囊小滋养体包囊大滋养体入血至肝阿米巴肝脓肿破坏肠组织阿米巴痢疾经口感染肠内下移侵入肠壁排出阿米巴原虫的感染途径阿米巴大滋养体阿米巴小滋养体铁苏木素染色抗阿米巴作用甲硝唑对阿米巴大滋养体有直接杀灭作用。治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴病效果最好。抗滴虫作用抗贾第鞭毛虫作用抗厌氧菌作用甲硝唑的药理作用一般少而轻恶心和口腔金属味最常见少数可见白细胞暂时减少妊娠早期禁用甲硝唑的不良反应咪唑衍生物半衰期长用于阿米巴痢疾、肠外阿米巴病及阴道滴虫病替硝唑（tinidazole）二氯尼特通常用其糠酸酯，是目前最有效的杀包囊药。口服后主要靠其未吸收部分杀灭阿米巴原虫的囊前期，对于无症状或仅有轻微症状的排包囊者有良好疗效。不良反应轻微，偶而出现呕吐和皮疹等。很大剂量时可致流产，但无致畸作用。二氯尼特（diloxanide）本类药包括喹磺方、双碘喹啉和氯碘羟喹。此类药物有直接杀阿米巴作用，用于排包囊者，或与甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾。此类药物毒性低，但可致腹泻。每日量超过2g，疗程较长时；或为儿童，则危险性较大。在日本曾见引起亚急性脊髓-视神经病，可致视神经萎缩和失明。许多国家已禁止或限制其应用。卤化喹啉类滴虫病主要指阴道滴虫病，但阴道毛滴虫也可寄生于男性尿道内。甲硝唑是治疗滴虫病最有效的药物。偶遇抗甲硝唑株滴虫感染时，可考虑改用乙酰胂胺局部给药。抗滴虫病药乙酰胂胺为五价胂剂，其复方制剂称滴维净。以其片剂置于阴道穹窿部有直接杀滴虫作用。此药有轻度局部刺激作用，使阴道分泌物增多。乙酰胂胺（acetarsol）抗血吸虫药吡喹酮药理作用：1.抗血吸虫2.抗绦虫3.抗华氏睾吸虫、肺吸虫、姜片虫等。抗丝虫病药乙胺嗪驱肠虫药阿苯达唑甲苯咪唑思考题简述甲硝唑的药理作用。控制疟疾症状和防止复发的药物有哪些？血吸虫、阴道毛滴虫、丝虫病的首选药是什么？