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空调净化系统——HVAC附录1无菌药品第三章洁净度级别及监测第8条-第13条•空气洁净技术：创造洁净空气环境的一门技术。•空气洁净度：洁净环境中空气的含尘（微粒）程度。一、空气洁净技术的发展起步阶段朝鲜战争，美国发现大量电子仪器失灵、返修率高-灰尘作怪发展阶段加速阶段高峰阶段一个个新高峰苏美宇航业竞争，电子控制仪器要求净化，出现层流技术和百级洁净室，出现第一个洁净室标准上世纪70年代：1K位集成电路进入大生产时期；药品对洁净室的需求进入新阶段上世纪80年代初：0.1μm超高效过滤器大规模超大规模集成电路生产药品食品生产环境改造•1940年美国出现第一座洁净室•1950年高效空气过滤器问世•1961年世界上最早的洁净室标准即美国空军技术条令203形成•1963年底颁发了洁净室第一个军用部分的联邦标准FS209（层流概念）•1967年美国颁布美国航空宇宙局标准（生物洁净室标准）•80年代初美国、日本研制成0.1um级超高效过滤器二、洁净室（区）概念•1.洁净室（区)的定义★★–需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。（环境受控）•通俗来说就是有空气洁净度要求的厂房房间或区域。•洁净度：指空气的洁净程度，是以空气中所含污染物质的大小和数量来表示的。•污染：某物品含有不应存在的物质时，即被称为污染。包括：微粒污染、微生物污染、遗留物污染、异物污染、交叉污染。•交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。•净化：指为了得到必要的洁净度而去除污染物质的过程。•2.洁净室（区）的特点–密闭–环境优良•温、湿度•噪声•照度•通风•卫生三、洁净室净化系统设计•HVAC系统的产品是空气。–细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。•新版GMP对HVAC系统要求：应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。空气净化系统的三级过滤示意图粗效过滤器风机换热器中效过滤器高效过滤器回风口制冷机组热水或蒸汽新风洁净室单风机净化空调系统空气处理流程图新风冷却器风机加热器中效加湿器初效高效洁净室送风管回风管初效中效高效洁净室净化空调系统三效过滤★★•初效–除去粒径≥5μm初阻力：≤50pa•中效–除去粒径≥1μm初阻力：≤80pa•高效–除去粒径≥0.3μm初阻力：≤220paHVAC过滤器初效过滤器中效过滤器高效过滤器•粗效过滤器–一般由粗、中孔泡沫塑料、涤纶无纺布、化纤组合滤料等作为滤材。中效过滤器•由中、细孔泡沫塑料、无纺布、玻璃纤维作为滤材。•高效过滤器:主要采用超细玻璃纤维滤纸、石棉纤维滤纸作为滤材,过滤效率≥99.9%。高效过滤器回风口HVAC系统控制的内容室内温度和相对湿度主要影响产品质量，有些工艺要求较低的湿度，湿度过高可能会影响物料的流动性；细菌的繁殖条件，通常湿度越高越有利于细菌的繁殖；员工的舒适度带来的对产品质量的影响。换气次数影响洁净度和自净时间。空气流动速度影响洁净度。HVAC系统控制的内容压差可以有效防止交叉污染。新风量影响人员舒适度。系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”。悬浮粒子和微生物主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。四、生物洁净技术的原则★★•1.对入室的空气应充分地进行除菌或灭菌。•2.使室内的微生物粒子迅速而有效地吸收并被送出室外。•3.不让室内的微生物粒子积聚，注意气流组织形式。•4.防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。五、洁净室形式分类★★洁净室按气流形式分为：单向流（层流）洁净室垂直单向流水平单向流乱流洁净室顶送侧送乱流层流洁净室空气气流方式A级和B级区域通常采用顶送底回CeilingFloorSupplyAirReturnAirSupplyAirReturnAirReturnAir洁净室空气气流方式C级和D级区域通常采用以下两种方法：顶送顶回顶送侧回CeilingSupplyAirReturnAirCeilingSupplyAirWorstCaseofAirFlowDistributionWorstCaseofAirFlowDistributionFloorFloor六、新版GMP洁净级别的变化•★★规范要求厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。进入洁净室（区）的空气必须净化，洁净室（区）内空气的悬浮粒子数和微生物数应符合规定。•★★新版GMP洁净度级别实行ABCD四级标准。–A级相当于原来的百级（动态百级）；–B级相当于原来的百级，有动态标准；–C级相当于原来的万级，有动态标准；–D级相当于原来的十万级。新老GMP风速与换气次数标准比较区域98版风速和换气次数新版风速和换气次数增至AA风速：0.25米/秒A风速：0.45±20%米/秒180%无菌操作B+AC+A：A风速0.25米/秒，换气次数约400次/h；万级：一般按25次/h综合后约100次/h左右B+A：A风速0.45米/秒，换气次数约650次/h；辅助房间等应适当提高，B级有A级层流贡献30~45次/h综合后约150次/h左右150%C配液区一般C区：25次/h一般C区：25次/h基本相当C+A灌装间：100次/hC+A灌装间：100次/h基本相当D原30万级：12次/h15次/h咯有增大压差5Pa,空气损耗约0.8次/h10Pa,空气损耗1.4次/h咯有增大中国GMP（1998修订）28洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μmCFU/立方米CFU/皿(Ф90mm半小时)100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级105000006000010001529洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定中国GMP（2010修订）洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－中国GMP（2010修订）★★变化1：新版明确规定洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。•静态：–指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。–弊端——静态测试数据减少（或排除）了尘埃粒子产生的两个重要源头•工艺过程物料和设备产生的尘粒•在洁净室内活动的操作人员所产生的大量尘粒•动态：–指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。★★变化2：（动态监测）附录1第十条应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监控。明确规定对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，建议对B级区“动态”也进行频繁测定。十一条：为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测…….。★★变化3：（压差）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。压差计新版GMP洁净度级别规定A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净度级别设置主要取决于以下因素：产品的类别无菌药品、口服制剂、局部用药生产工序配制、过滤、灌装、包装生产过程的特征生产设备密闭系统、开放系统工序被污染的风险程度产品操作是否会暴露在环境中新版GMP洁净度级别规定37新版GMP洁净度级别规定新版GMP洁净度级别规定•设置净化空调系统和洁净室绝不是提高药品生产质量的唯一途径。药品的污染来源是多方面的，在设置空气净化装置的同时，在工艺、设备、建筑等环节和管理上采取相应措施，才能达到预期效果。•浮游菌大部分是通过附着在空气中的尘埃微粒上随尘粒降落而引起污染，控制尘埃粒子具有控制细菌污染的作用。在洁净厂房中对尘埃粒子的控制需要对尘埃粒子发生源进行综合治理。•实施GMP仅仅依靠于高标准的厂房和净化空调设施是不全面、不经济的。实践证明，洁净重点应放在直接与药品接触的开口部位，尽量减少操作人员与这些部位的接触。请注意：