已上市酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤作用机制及构效关系研究

20116383JIntPharmRes，Vol.38，No.3，June，2011··，，，祎，，、、［1］。，，、、［2］。2000，90。，，。FDA2001，（imatinib，STI-571）、（dasa-tinib，Sprycel）、（gefitinib，Iressa）、（erlotinib，Tarceva）、（sorafenib，Nexavar）、（sunitinib，Sutent）、（laptinib，Tykerb）、（nilotinib，Tasigna）（pazopanib，GW-786034）9（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），100［3］。。12090，2-，Bcr-Abl，，ATP。Abl，Tyr393Abl，Bcr-AblIC50300nmol/L。N［］2000，90，，，。，，，。［］；；［］R916［］A［］1674-0440（2011）03-0177-06Actionmechanismsandstructure-activityrelationshipsofcommercialtyrosinekinaseinhibitors：researchadvancesCAIZhi-qiang,HUANGChang-jiang,YUANJing，LIYi-liang,XUWei-ren,TANGLi-da（TianjinKeyLaboratoryofMolecularDrugDesignandDiscovery,TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193，China）［Abstract］Thereareabout2000kinasesinthehumangenome,ofwhichmorethan90areproteintyrosinekinase.Thedrugstargetingatproteintyrosinekinaseareaclassofquiteimportantanticancerdrugs.Thispaperreviewstheresearchad-vancesonthesmallmoleculartyrosinekinaseinhibitors,thewayofreceptorproteinbindingwithinhibitorsandtheirmecha-nism.Emphasizingonsummarizingthestructure-activityrelationship,itwasfoundthatthestructureofmoleculardockingisconsistentwiththatofrealstructure-activityrelationship.［Keywords］tyrosinekinaseinhibitor；antitumor；structure-activityrelationship：，，，：，Tel:[phone]E-mail:[e-mail]：300193，（，，，，，）：，，，：，Tel:[phone]，E-mail:[e-mail]177··20116383JIntPharmRes，Vol.38，No.3，June，2011NMet318，Thr315，Thr315Abl。IC501μmol/L。，Glu286［4-5］。β（PDGF-β）（SCF）c-kit［6-7］。2001510FDA（CML），CMLBcr-Abl，，Science2001。2，2003FDA。（EGFR），EGFRATP，，AKTMAPKEGFR，，。EGFRIC5020nmol/L，，N1N3，99.97%99.5%。N3C-CN3-，，IC5092nmol/L。N3Met769Thr830，。67，，，、，，［8-11］。，，、。3、，、TKI，EGFR，。，。20041119，FDA。EGFR，，EGFRIC502nmol/L，EGFREGFR，IC5020nmol/L，ATP。2、5、8，，，4。，4-，C3′C4′，3-，4-。C3′C4′，［12-14］。，C3′。4，/，，178··20116383JIntPharmRes，Vol.38，No.3，June，2011。BayerOnyx，200512FDA。，RAF/MEK/ERK，（VEGF）PDGF，。C-RafIC501nmol/L，A，IC503.5μmol/L，AC-Raf。A342，IC500.056、0.0200.95μmol/L。B-RafV600E，4A200，IC500.0397.7μmol/L，4A700，IC500.011μmol/L［15］。Raf，Raf［16］。，BC，。5（sunitinib,Sutent），。20061FDA，VEGFPDGFR-β、KIT、KLT-3RET，，。VEGFPDGFR-βIC500.080.002μmol/L。，1，3---2-C4′，VEGF-R2PDGFR-β。C4′VEGFR-2，IC501.23μmol/L；（）PDGFR-β，IC500.060μmol/L。，1，3---2-C4′，1，3---2-。PDGFR-βVEGFR-2，C4′，C4′，。C4PDGFR-βVEGFR-2，。，IC5015.6、16.348.9μmol/L［17-18］。6，CML，，20066FDA。Bcr-Abl、SRC、C-KitPDGFR，CML。-，Abl3：（1）Met318；（2）Met318；（3）Thr315。AblSrc。Lys2952--6-Leu273Gly344，，N-2-，，Bcr-AblIC5013nmol/L［19-20］，，179··20116383JIntPharmRes，Vol.38，No.3，June，2011。7TKI，CML，，，200710FDA。Bcr-Abl，SCFKitPDGF。，Abl。，Bcr-Abl20~30，10，SCFPDGF［21］。Abl，。8，，，20073FDA。EGFR（ErbB-1）HER2（ErbB-2）ATP，，EGFR（ErbB-1）HER2（ErbB-2），EGFRHER2IC5010.89.3nmol/L。，4。ATP，，。（）HER2，EGFR，EGFR。4-EGFRHER2。N，，EGFRHER2IC50100nmol/L，N5H，。N1、C8，C6C7，4。N1Met769NH，N3Thr830。Ala719Leu820。3-Val720、Lys721、Leu764、Thr766、Thr830Asp831［22-23］。，，，，。9，VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-βc-kit。，。200912，。VEGFR-1、VEGFR-2VEGFR-3IC5010、3047nmol/L。2，4-、3，VEGFbFGF，IC500.1313μmol/L。N1C2Cys919；2，。πLys868ε；［24］；180··20116383JIntPharmRes，Vol.38，No.3，June，2011，。10，9TKI，，，，。，。，，、。，、、。【】［1］,,.［J］.,2009,36（3）:161-171.［2］,,,.［J］.,2006,5（6）:50-53.［3］BikkerJA,BrooijmanS,WissnerA,etal.Kinasedomainmuta-tionsincancer:implicationsforsmallmoleculedrugdesignstrategies［J］.JMedChem,2009,52（6）:1493-1509.［4］Quinlás-CardamaA,CortesJ.TherapeuticoptionsagainstbCR-ABL1T315I-positivechronicmyelogenousleukemia［J］.ClinCancerRes,2008,14（14）:4392-4399.［5］ManleyPW,StieflN,Cowan-JacobSW,etal.Structuralresem-blancesandcomparisonsoftherelativepharmacologicalpro-pertiesofimatinibandnilotinib［J］.BioorgMedChem,2010,18（19）:6977-6986.［6］SchindlerT,BornmannW,PellicenaP,etal.Structuralmecha-nismforSTI-571inhibitionofabelsontyrosinekinase［J］.Science,2000,289（15）:1938-1942.［7］GorreME,MohammedM,EllwoodK,etal.ClinicalresistancetoSTI-571cancertherapycausedbyBCR-ABLgenemutationoramplication［J］.Science,2001,293（3）:876-880.［8］HennequinLF,ThomosAP,JohnstoneC,etal.Designandstructure-activityrelationshipofanewclassofpotentVEGFreceptortyrosinekinaseinhibitors［J］.JMedChem,1999,42（8）:5369-5389.［9］SmaillJB,ShowalterHD,ZhouH,etal.6-Substituted-4-anili-noquinazolinesand4-anilinopyrido［3,4-d］pyrimidinesassolu-ble，irreversibleinhibitorsoftheepidermalgrowthfactorrecep-tor［J］.JMedChem，2001,44（1）:429-440.［10］.［M］．：，2004：374-388,588-602．［11］WissnerA,BergerDM,BoschelliDH,etal.3-Carbonitrilein-hibitorsofepidermalgrowthfactorreceptorkinaseandtheirbioisostericrelationshiptothe4-anilino-6,7-dialkoxyquinazo-lineinhibitors［J］.JMedChem,2000,43（17）:3244-3256.［12］PetrovKG,ZhangYM,CarterM,etal.OptimizationandSARfordualErbB-l/ErbB-2tyrosinekinaseinhibitioninthe6-fu-ranylquinazolineseries［J］.BioorgMedChemLett,2006,16（17）:4686-4691.［13］ZhangYM,CockerillS,GuntripSB,etal.SynthesisandSARofpotentEGFR/erbB2dualinhibitors［J］.BioorgMedChemLett,2004,14（1）:111-114.［14］HouTJ,ZhuLL,ChenLR,etal.MappingthebindingsiteofalargesetofquinazolinetypeEGFRinhibitorsusingmolecularfieldanalysesandmoleculardockingstudies［J］.JChemIn-formComputSci,2003,43（1）:273-287.［15］PollockPM,HarperUL,