晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)

晚期三阴性乳腺癌治疗进展晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科上海长海医院肿瘤科王雅杰王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占约占45%45%--60%60%ERER和和//或或PR+PR+、、Her2Her2--、、Ki6714%Ki6714%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占约占55--10%10%，，••ERER++/PR+/PR+、、Her2Her2--、、Ki67Ki67≥≥14%14%LuminalA三阴性LuminalB约占15%，ER-、PR–、Her-2+•IHC3+（30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likeClaudin-lowluminal/HER2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征••ERER++/PR+/PR+、、Her2+Her2+、、Ki67Ki67任何水平任何水平Basal-likeimagebyKatieVicari,fromPratandPerou,NatureMedicine,Aug;15(8):842-4(2009)Her2+vetumoursHer2+ve/ERand/orPgR+veERand/orPgR+veTNBC:定义„ER-/PgR-/HER2-„~15%ofallbreastcarcinomas„Poorlydifferentiated;expresscytokeratins5/6,17„Morecommoninyoungerpts,womenofAfricandescent,BRCA1mutcarriersTriplenegativeandbasal-likeBasalbutnottriplenegativeTriplenegativebutnotbasalClinicalassay(IHC)Genearrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失•BRCA1突变•Claudin-low:•均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBCTNBC的分子分型的分子分型PerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.TNBCBasal-likeBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点Claudin水平减少•细胞极性失调与肿瘤发生相关•细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存„首次复发后生存–TNBC9mo–Other22mo„远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少„多数在5年内死亡DentetalClinCancerRes2007TNBCTNBC的治疗现状的治疗现状„„目前对目前对TNBCTNBC的治疗尚无统一标准的治疗尚无统一标准„„化疗仍是目前化疗仍是目前TNBCTNBC治疗的主要手段治疗的主要手段––铂类铂类––紫杉类紫杉类––吉西他滨吉西他滨––其他类其他类((伊沙匹隆伊沙匹隆))„„以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗„1118例患者接受T-FAC方案„除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）三阴性非三阴性P值No.(%)265(23)863(77)pCR,%22110.034PFS(3-y),%63760.0001OS(3-y),%74890.0001Liedtkeetal.JClinOncol.2008;26:1275-1281.CALGB9342CALGB9342亚组分析亚组分析::紫杉醇治疗晚期紫杉醇治疗晚期TNBCTNBCCALGB9342CALGB934211：三种剂量紫杉醇单药治疗：三种剂量紫杉醇单药治疗MBCMBC，，ⅢⅢ期，期，n=474n=474––高剂量组高剂量组(210mg/m(210mg/m22、、250mg/m250mg/m22))未提高患者获益未提高患者获益1.WinnerEPetal.,JClinOncol22:2061-2068.2.HarrisLNetal.,BreastCancerRes.2006;8(6):R66.TNBC(n=44)Non-TNBC(n=92)PRR(%)26230.70TTF(mo)2.84.50.092OS(mo)8.612.80.008OSOS明显低于其他亚型！明显低于其他亚型！CEFCMFBiologic#5Year#5YearpSubtypeOSOSLuminalA6293%7190%LuminalNOS3694%2685%LuminalB6771%6571%LuminalB2171%2744%0.001HeR2+/ER-2055%2330%BasalbyIHC3551%3571%0.0001TNBCNon-Basal965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009TNBC对蒽环的敏感性MA.5RevisitedRegimenNpCRCMF141(7%)AC235(22%)FAC286(21%)AT252(8%)Cisplatin1210(83%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:„102BRCA1+patients„CDDP75mg/m2x4Byrski, JCO 2009ClinicalCR4(14%)ClinicalPR10(36%)Stabledisease5(17%)Triplenegative:•28TNBC•CDDPalso75mg/m2x4•Prospectivetrial•2/2BRCA1+hadpCRSilver, JCO 2010pCRtoCisplatin6(22%)TrialCharacteristicsRegimenn°pRCByrskiBRCA1+mutcarriersNot-platinum-based9014(16%)？需融合BRCA1+mutcarriersCDDP75mg/m2x41210(83%)SilversporadicsTNBCs(notBRCA1+mutcarriers)CDDP75mg/m2x4264(15%)？BRCA1mutcarriersCDDP75mg/m2x422(100%)RyansporadicsTNBCs(notBRCA1+mutcarriers)CDDP75mg/m2x4+bevacizumab15mg/kgq3wkx3518(16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski,JCO2009;SilverJCO2009:BaselgaESMO2010;IsakoffSABCS2010P63/73P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性基因表达显著增强铂类化疗敏感性IsakoffS.J.CancerJ.2010;16(1):53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍GoodplatinumresponseYoungage.001lowBRCA1mRNAexpression.03BRCA1promotermethylation.04p53mutation.01geneexpressionprofileofE2F3activation.03TNBCTNBC顺铂治疗敏感人群顺铂治疗敏感人群Liedtkeetal.JCO2008;26(8):1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot(2009)III对蒽环或紫杉类耐药的转移性乳腺癌伊沙匹隆+XelodavsXeloda单药ORR改善(27%vs9%)PFS延长（4.1vs2.1月)Baselga(2009)II新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点CellCycleTranscriptionalControlMAPKinasePathwaymTOR/AktPathwayEGFRtyrosinekinasec-KITtyrosinekinaseDNARepairpathway-platinumagents,PARPinhibitorsAngiogenesisMicrotubulestabilizationMAPK,Notchinhibitorsdasatinib,sunitinibcetuximabixabepiloneTrabedectin,brostacillinbevacizumab贝伐单抗联合二线化疗治疗贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBCTNBC的疗效的疗效紫杉醇紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w90mg/m2d1,8,15q4w；；175mg/m2d1,8,q3w175mg/m2d1,8,q3w；；多西他赛多西他赛7575--100mg/m2d1,8q3w100mg/m2d1,8q3w吉西他滨吉西他滨1250mg/m2d1,8q3w1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨卡培他滨1000mg/m2bidd11000mg/m2bidd1--14q3w14q3w长春瑞滨长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w(15mg/kgq3w或或10mg/kgq2w)10mg/kgq2w)R化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗VEGF治疗N=684紫杉类或吉西他滨或卡培他滨或长春瑞滨研究者决定化疗方案2:1分层因素：•化疗方案•从诊断到第1次进展时间•ER/PR状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBCTNBC人群人群PFSPFS显著获益，显著获益，OSOS有延长趋势有延长趋势BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14(Epubaheadofprint)吉西他滨吉西他滨/nab/nab紫杉醇联合贝伐单抗：紫杉醇联合贝伐单抗：••n=30n=30，其中，其中TNBC13TNBC13例例(44.8%)(44.8%)••给药方式给药方式••主要终点：主要终点：PFSPFS••次要终点：次要终点：ORRORR、、OSOS、安全性、安全性药物药物剂量剂量途径途径给药时间给药时间吉西他滨吉西他滨1500mg/m1500mg/m22静脉静脉d1,d15;q4wd1,d15;q4wnabnab紫杉醇紫杉醇150mg/m150mg/m22静脉静脉d1,d15;q4wd1,d15;q4w贝伐单抗贝伐单抗10mg/kg10mg/kg静脉静脉d1,d15;q4wd1,d15;q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗一线治疗单中心、开放标签的II期研究LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.吉西他滨吉西他滨/n