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2010GMPQC实验室管理与风险控制课程：模块一：2010版GMP法规要求模块二：风险控制理念模块三：实验室检验流程模块四：实验室调查模块五：美国FDA的CGMP现场检查纲要模块六：实验室检查2模块一：2010版GMP法规要求32010GMP法规要求42010GMP法规要求5第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。2010版GMP法规要求：6第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。7QC实验室组织结构的风险点：制药企业QC实验室管理包含四部分:-组织机构和管理-物料、监测仪器/设备-实验室文件、SOP和安全-实验室检查/审计/认证制药企业QC实验室“产品”:-测试结果-建议-调查制药企业QC实验室需要的资源：-实验室、测试人员和财力资源-仪器设备和检验消耗品-质量保证体系产品文件系统ProductDocumentationSystem产品文件:描述产品及其原材料的质量标准，检验方法，产品的工艺过程等的相关文件。不包括主工作指令单。产品文件包括:(1)成品质量标准（标准控制规程）(2)原辅料质量标准(3)包装材料质量标准(4)标准检验方法(5)生产主处方/生产备用处方(6)包装材料批准通知(1)成品质量标准（标准控制规程）-成品质量标准-标准控制规程-取样指导-检验指导内控标准：-内控标准是企业执行的唯一标准；-内控标准是质量管理部门的主要职责；-内控标准针对检品的整体而言。内控标准：-原则指标值高于（等于）法定标准指标值经过验证或稳定性试验制定-内容增加检测项目提高控制指标值-要求全面性适用性(2)原辅料质量标准:-质量标准-取样指导-检验指导-特殊处理和存储要求（有效期/复验期、存储和处理、危险警告）(3)包装材料质量标准:-标准-取样指导-可接受质量水平(4)标准检验方法:-主题所用的试剂、设备、制备程序、检验程序、计算方法等-附件列举所附的文件（若有）(5)生产主处方/生产备用处方:-物料清单列举所用物料的名称，代码和用量等。-生产指南描述生产该产品所需的必要步骤。-附件列举所附的文件（若有）(6)包装材料批准通知（PCAN）:PackagingCommodityApprovalNotice-物料清单列举所述产品所需的包装材料及其物料代码纠正与预防措施CAPACorrectiveAndPreventiveAction纠正与预防措施CAPACorrectiveAndPreventiveAction纠正措施Correction对出现的不符合采取的补救措施。预防再发生措施CorrectiveAction防止不符合再次发生所采取的措施。CAPA与风险管理的关系：CAPA系统分类：预防措施、纠正措施、应急措施风险的三种状态：正常、异常、紧急正常状态预防措施异常状态纠正措施紧急状态应急措施模块二：风险控制理念24建立质量管理体系的目的：1、保证合格产品2、降低不合格产品质量管理体系的革命：1、传统质量体系——关注合格品2、现代质量体系——关注不合格品现代质量体系就是风险管理。风险管理和质量体系风险管理和GMP风险管理有什么用？-风险管理不是一种管理工具或者管理方式，-风险管理是一种理念，是一种思维方式。风险管理就是专门为了去发现问题，其实也就是给我们提供了一个发现问题的方法或者思路。“风险管理”怎么去做？精益求精。实验室风险管理的实施:可能出现的错误操作是什么？会对检验结果带来什么影响？在现有的文件或记录上需要做什么工作？需要采取下一步措施？……模块三：实验室流程实验室流程中的三个角色：1#：质量管理体系-监督测试流程被有效实施和管理-对实验室流程实施有效管理-定义职责、方法和计划-批准偏差、计划、方法规程和实施规程-确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系。33实验室流程中的三个角色：2#：实验室经理/主任-监督实验室流程被有效实施和管理-制定样品接收规程-确保试剂、标准品和设备的使用和控制-制定试验结果的评估批准规程-评估批准试验结果-决定试验多余样品的处理34实验室流程中的三个角色：3#：试验人员-确保试验条件-按照标准操作规程操作-报告不合格和异常情况-保留留样、试液和标样直至试验结果被批准-表格所有结果、并保留所有试验数据35实验室测试流程-“剧情”36实验室样品测试主要步骤：1、样品接收/取样2、测试前准备3、测试4、测试数据审核、评估和报告5、样品处理1、样品接收/取样：样品接/取样风险点：实验室样品分类：实验室样品的管理：实验室样品管理：案例：1、颗粒物料的收集2、毒性与非毒性物料的存放3、高活性与低活性物料的存放2、测试前准备：准备什么？具备资质的检验人员现行版的文件，标准、方法、记录……经过确认的检验仪器/设备效期内的试剂测试准备的风险和控制：3、测试（GMP要求）测试风险点：GMP要求的实验室文件体系：GMP要求的实验室文件体系：实验室文件架构：实验室记录控制风险点：实验室检验记录:(1)记录本(2)预印表格（分析记录单）(3)其它记录(1)实验室记录本-空白记录本用于记录各种各样临时性的试验/检验记录适用于各种场合-定制记录本用来记录格式相对比较固定的试验/检验工作只适用于单一的试验/检验实验室记录本的管理-实验室记录本专人管理，专人发放并填写发放记录。发放记录应包含以下信息：记录本编号/记录本描述/卷号（必要时）/分发至何人/何地/分发人签名/分发日期/回收日期(2)预印表格（分析记录单）-实验室预印表格专人制定，每种预印表格均应含表格编号、修订版本/日期和取代版本/日期。-统一编号，集中放置。分析人员需要使用时，自行按顺序拿取，同时在登记簿上登记。(3)其它记录-其它的检验记录，像图表，图形，照片，计算机打印输出等等，应该由制作人员签署并注明日期。检验报告所包含的各记录单元均应该包含相应的产品批号，也可由设备自动产生。-一些小片的输出结果可以粘贴在实验室记录上。-如果一些谱图包含多条轨迹（如红外图谱上包含多条红外图谱），每条轨迹均应标识其名称或归属。(3)其它的检验记录-主记录（记录本和预印表格）与所附的记录应相互索引。附件上应标明主记录的编号（预印表格）或参考链结至主记录记录本。-慎用热敏纸．如果要用，在试验完成后，复印并保存试验数据。复印件和热敏纸应一并保存。(3)其它记录-检验文档应该由检验分析人员签署并注明日期，并由第二人对检验的准确性，完整性是否符合检验规程进行复核后签名并注明日期。4、测试数据审核、评估和报告：审核什么？第一：数据第二：现象第三：计算过程实验室数据审核流程：实验室主管审核报告实验室经理签署报告记录试验结论历史结果趋势分析释放实验室结论5、样品处理：（1）测试样品的处理（2）留样留样的法规要求：留样的法规要求：留样风险点：模块三：超标(OOS)结果的实验室调查超标结果：Out-of-SpecificationResult(OOS)-不符合预定标准的某个测定值。当已批准的检验方法要求平均重复测定值时，测定的平均值即为报告结果。超标结果（OOS）不合格（OOS）检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。FDA药品质量控制实验室检查指南三类OOS结果：1、实验室误差；2、非生产工艺性误差或者操作者误差；3、和生产工艺有关的误差或者生产工艺误差。FDA药品质量控制实验室检查指南实验室误差产生原因：化验员未能正确地按分析方法操作使用不正确的标准简单地算错了数据由于检验设备、标准品、标准、取样等原因……FDA药品质量控制实验室检查指南不合格产品OOS结果如果被证明为实验室误差所致——OOS结果无效；操作者的差错、设备（实验室设备除外）故障、欠缺的生产工艺（如不恰当的混合时间）等引起的与生产工艺无关和有关的误差——产品不合格。调查结果，评估对产品的发放、复检或返工的决定。实验室调查LaboratoryInvestigation:为调查存在的或潜在的不符合和检验结果的质量问题而采取的书面的步骤和行动。实验室调查内容(一)-检验方法或规程-分析人员对此方法或规程理解程度-所有的与超标结果相关联的记录和数据-所使用的/制备的材料（样品/标准，试剂溶液等）-所包含的任何计算-任何观察到的不正常现象实验室调查内容(二)-检查使用的仪器/设备（玻璃仪器，计时器，混合器或其他任何使用的设备）及其校验状态-其他的检验，历史数据，和在OOS发生的同时得到的其他数据-分析人员的培训和记录-分析人员以往的检验/技术困难实验室调查的书面记录-调查的原因-数据处理及其理由-结论-可能原因或根本原因-预防再发生措施，如果不需预防再发生措施应提供其理由-实验室主管/指定人员签名批准调查和预防再发生措施复验：复检的目的是为了剔除不符合规格标准结果。切记：1、与生产工艺有关和无关的差错，复检值得怀疑。2、以测定产品是否符合标准规格为目的的复验是不能接受的。FDA药品质量控制实验室检查指南正确的复验：对不合格的调查正在进行且该调查部分地决定复检是否合适。当调查发现不符合规格标准结果确由化验员误差所致或对化验员工作的复查是“无结论性的(inconclusive)”情况下，复检是合适的。复验的规定：1、必须使用原样品，不得用其他样品；2、可以使用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样；3、可以使用以前为实验目的而取的同—个样品中的一部分。FDA药品质量控制实验室检查指南实验室调查方法:1、重分析2、重新检验3、重取样实验室调查方法1：重分析定义：重分析是用原先产生OOS或异常结果的制备样证明关于实验室错误或仪器故障的假设。重分析1：-重分析就是对原先的实验室制备样重新分析。昀好是相同的检验人员使用初次测定时的相同标准和仪器。-如果样品溶液不稳定，则重分析可能不适用。-在进行重分析前，应起草并批准重分析方案，方案内容可能包括重新检验，原先样品的重新稀释，重新制备等。重分析2：-如果样品可能降解或不稳定，可不经批准立即执行重分析。同时应填写实验室调查报告，并将重分析记录于上。-重分析过程中产生的每一个测定结果都应保留或在检验记录中参照索引。不管调查结果如何，任何情况下，重分析结果均不应丢弃。-如果已证明存在实验室错误，重分析的结果可以代替原先的结果。实验室调查方法2：重新检验定义：重检就是对初始采集的样品重新检验。重新检验：-只有在实验室调查记录已开始且重检方案已得到质控主管/指定人员的批准（或已在标准程序中规定）方可进行重检。-为了确保检验的结果的统计独立性，重检应尽量改变原检验的分析条件（仪器，人员和试等）。-如果实验室样品数量不足以进行重检，则可重新抽取样进行重检。重检方案中应描述重新取样，并得到质控主管/指定人员的批准方可实施。注意此处的重新取样不应考虑作重取样。实验室调查方法3：重取样定义：重取样可用于证明OOS/异常结果是否合理或鉴别出怀疑的非实验室相关错误。重取样可揭示原先的样品的以下证据：-没有代表性-未正确的制备-未正确的处理重取样药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性或准备不当。FDA药品质量控制实验室检查指南重取样1：-只有在重取样方案已得到质控主管/指定人员和QA的批准（或已在标准程序中规定）方可进重检。-在重新取样和检验前，应基于科学的判断确定被检样品个数并记录在调查文件中。-除非确认有实验室差错，重取样不适用于评价均一性的检验。重取样2：-重取样应使用同初始样品相同的取样方法。然而，如果调查确认初始的取样方法错误，应建立一个准确的取样方法。。-重取样过程中产生的每一个实验室结果都应保留或在检验记录中参照索引。不管调查结果如何，任何情况下