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儿科抗生素合理应用1.背景•当前抗菌药物应用中的存在问题•1.主要问题就是指征不严，预防性用药太多。目前单纯的病毒感染、非感染性发烧和术前预防用药，用药的频率越来越高、使用抗生素的种类和频率越来越多，预防用药的用药率高，而用药的选择，也是不适当的。•2.第二个是怎么用？包括给药的途径、给药的剂量、给药的疗程、给药是不是朝令夕改等。正确的抗炎药物的预防和治疗中有错误的剂量和持续用药的情况，预防用药中用药时间的错误。选择错误的抗菌药物来解决普通问题，例如在窄谱抗生素足够有效时使用广谱抗生素。不重视与应用抗菌药物有关的病原检查，抗菌药物应用无的放矢。盲目使用新引进的和昂贵的抗菌药物的倾向。•3.滥用的误区之三是把抗菌药当消炎退热药，比如孩子感冒发烧，赶快用抗生素。很多的感冒发烧可能是病毒感染，那么在这种情况下用了抗生素，其实并不对症；同时用抗菌药物预防所有的感染；用广谱抗生素去对付常见的感染；新、贵品种的疗效优于老、廉品种；凭经验用药。2•目前在国内滥用抗生素的情况极其严重，而儿科是重灾区，在儿科临床工作中，对各种感染性疾病，包括许多病毒感染，预防使用抗生素现象十分严重。我国在儿童中进行药物利用研究较早的是北京儿童医院•我国98%的普通感冒孩子使用了抗生素，这就引起了国际社会的重视。在1994，2005年在北京举办了2届合理使用抗生素的国际研讨会，我国卫生部关于抗菌药物的合理应用有了指导原则，卫生部办公厅为了贯彻这个指导原则，在2008年发了48号文件，对各家医院进行了严格的要求使用药物，尤其是抗菌素的使用。另外，中国儿科呼吸组制定的呼吸道感染的抗生素合理使用指南，在1999年和2000年分别在中华儿科杂志上发表。另外，还制定了儿童社区获得性肺炎的指南。对于合理使用抗生素的指南的制定到现在已经10年了，但是指南的执行情况不是很乐观。3•目前病原菌对抗菌药物的耐药已成为全球性的严重问题。不合理使用抗生素出现了耐药菌株，而且耐药水平也越来越高。•抗菌药物临床运用指南，对儿科临床应用抗菌药物进行了分级管理制度，使用药非限制性物是指经临床长期应用证明安全有效，对细菌耐药影响较小，价格相对较低的抗菌药物。•限制级使用抗生素是指与非限制级使用抗生素相比较，这类抗菌药物在疗效、安全性、对细菌耐药性的影响、药品价格方面，存在局限性，不宜作为非限制性药物使用。•特殊使用的抗生素是指不良反应明显，不宜随意使用，或临床需要加以保护，以免细菌过快产生耐药，而导致严重后果的抗菌药物，而且这类药物价格昂贵。4•儿童是一类特殊用药群体,其肝肾功能、中枢神经系统、内分泌系统等均未发育完全,在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面都有与成人不同的特点,必然对药物的临床疗效产生影响。儿童的生理特征决定了其用药的特殊性,较易发生药物不良反应及药源性疾病。因此,儿童合理用药比成人的难度更大,突出地表现在抗菌药物应用方面。然而,对于儿科用药,无论是临床医师还是患儿家长都存在着认识上的误区,导致抗生素的滥用,对患儿产生严重的危害，抗生素对肝脏，肾脏，血液，神经，消化道有危害作用及过敏反应5认识误区•1.所有的感染都需要抗生素治疗•2.新的、昂贵的抗生素必然产生更好的效果•3.抗生素联合用药更有效，抗生素的使用盲目趋向联合用药,希望从不同的作用机制提高疗效或扩大抗菌范围,其有效性尚需要讨论,但其后果不仅增加了患者经济负担,而且使细菌对多种抗生素产生了耐药性。已经有资料证实,经验使用广谱抗生素尤其是三代头孢菌素,将导致超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的产生和耐万古霉素肠球菌(VRE）的发生•4.“吊针”更快更有效•5.用药疗程越短越好6•卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》及中华儿科《急性呼吸道感染抗生素合理使用指南》(简称《指南》)。这两份文件对儿科用药具有指导意义,应成为儿科医师的处方依据7一、抗生素（Antibiotics）及分类•A，按化学结构（一）β-内酰胺类：（二）氨基糖甙类（三）四环素类（四）氯霉素类（五）大环内脂类（六）其它林可万古抗真菌抗肿瘤抗生素8•B，按其作用性质：•①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、林可霉素、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类，呋喃类。9耐药问题•细菌耐药的发生机制•药物抗菌作用：1.穿过细胞外膜（G¯菌）或肽聚糖层（G+菌）；2.经受各种灭活酶攻击；3.到达靶部位并与之结合。10耐药的发生机制•改变外膜通透性，阻止药物进入菌体。•产生灭活酶：（ß内酰胺类）青霉素酶、广谱酶和超广谱酶，可被酶抑制剂抑制。诱导型AmpC酶可包围抗生素使之失活，酶抑制剂无效，三代头孢耐药。（氨基糖苷类）磷酸、乙酰基、核苷转移酶等，阿米卡星影响最小（80％）。•改变靶位，使药物失去结合点（12％）。•把菌体内药物泵出，多重耐药，不强）。11二.合理使用抗生素的原则•必须掌握适应症并遵循安全和有效，经济的原则。•1.病毒性疾病或估计是病毒性的不宜早期用抗生素，如普通的上呼吸道感染，轮状病毒性肠炎等。•2.发热原因不明者不宜用，应尽早确诊后再对因治疗。•3.尽量避免皮肤粘膜局部用药，易过敏和耐药，不允许擅自将全身用药制剂在局部使用。4.对细菌感染患儿，选用适宜抗生素，适当的剂量和疗程，用药途径和合理的间隔时间，同时必须采用各种综合措施，纠正内环境紊乱。12•(1)给药途径：应根据感染严重程度及药物动力学特点决定给药途径，轻症感染尽量选用生物利用度高的口服制剂。•(2)有多种药物可供选用时，应以窄谱，不良反应少，价廉者优先。注意剂量和间隔时间。•(3)抗菌药物的更换：一般感染用药72小时(重症48小时)后可根据疗效，决定是否需要更换抗生素。•(4)疗程：一般感染待症状，体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再用药2-3天，特殊感染按特定疗程执行。135.预防性用药应严格掌握指征，儿科在以下情况下可考虑预防给药：•(1)风湿病：用苄星青霉素预防，儿科剂量60万-120万u，每月一次。•(2)流行性脑膜炎：对密切接触者常用SD，SMZco3日。•(3)密切接触开放性结核病人的儿童用异烟肼3个月。•(4)慢性疾病长期应用广谱抗生素者，可按具体情况每2-3周用抗真菌药3-5日。•(5)烧伤病人手术前后用药2-3天•(6)外科手术：于麻醉时用一种抗生素静脉注入，可预防手术后细菌感染并发症。•(7)婴儿室中出现细菌感染流行，按病原菌用药预防。14•6.强调综合治疗的重要性改善病人全身状况；提高机体低抗能力；注意饮食和休息；纠正水、电解质和碱平衡失调；改善微循环；补充血容量；以及处理原发性疾病和局部病灶等。选择合适的药物计算好适当剂量选择合适的给药途径选择合适剂型个体化给药及监测慎用对新生儿、幼儿有特有反应的药物15氯唑西林有黄疸的新生儿慎用头孢唑林早产儿新生儿不推荐使用头孢呋辛酯3个月以下儿童给药方案未建立头孢孟多早产儿新生儿不推荐使用头孢丙稀6个月婴儿不推荐使用头孢克肟6个月婴儿慎用头孢泊肟酯2个月小儿的安全性尚未确立头孢哌酮早产儿新生儿慎用美罗培南3个月的小儿暂不推荐使用氯霉素新生儿和早产儿禁用，儿童慎用，可导致再生障碍性贫血、灰婴综合症，肝功能衰竭阿奇霉素6个月以下小儿口服用药安全性及16岁儿童静脉注射安全性均不清楚氨基糖苷类：庆大、阿米卡星、卡那霉素6岁慎用多粘霉素B不推荐2岁小儿使用克林霉素小于1个月新生儿不宜应用16三、合理应用抗生素的方法（一）概念安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。17•1．首先要掌握不同抗生素的抗菌谱上呼吸道感染首选青霉素，不能用青霉素的宜选择红霉素或第一代头孢金黄色葡萄球菌：一代头孢二代头孢三代头孢阴性杆菌三代头孢二代一代头孢菌素•2．根据致病菌的敏感度选择抗生素存在的问题：准确性（假阳性、假阴性）及时性（时间差）体内与体外的差异性解决的方法：近期当地有关药敏的文献•3．根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素重拳出击：重症深部感染选择菌作用强，血与组织浓度较高的抗生素。18•4．根据各种药物的吸收、分布排泄等特点选择抗生素（1）吸收过程：轻、中度感染:敏感、口服易吸收重度感染：静脉给药（2）分布：脑膜炎：氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨苄青霉素、异肼、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等；妊妇：禁用氨基糖甙及四环素类，易通过胎盘屏障•（3）排泄：途径之一：肾脏排泄，下尿路感染：磺胺类、呋喃类、喹诺酮类途径之二：肝胆系统排泄，胆道感染：林可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪19四常用抗生素在儿科使用特点•β-内酰胺类：临床上最常用，化学结构中具有内酰胺环，包括青霉素，头孢菌素等。•(1)青霉素类：a.青霉素：主要作用于G+球菌，可治疗扁桃体炎，咽喉炎，下呼吸道感染，流脑，破伤风，淋病，梅毒等，5-20万u/kg.d，分2-3次肌注或2-4次静脉滴注，最好稀释成1u/ml滴注，过浓或过大可引起青霉素脑病，青霉素肾病。不能静推。b.耐酶青霉素类：如新青II，邻氯青。主要用于金葡萄菌感染引起的肺炎，败血症，软组织炎，骨髓炎等。c.广谱青霉素：如氨苄，阿莫西林，安美汀，美洛西林，替卡西林等，杀菌作用强，抗菌谱广，可用G-菌感染。20•(2)头孢菌素类：•a.第一代：如先锋I，II，III，IV，V，主要用于产青霉素的金葡菌和G+菌。•b.第二代：如西力欣，新福欣等，较第一代抗菌谱广，对G-菌作用强。•c.第三代：如头孢曲松钠，头孢他啶，头孢噻肟，头孢哌酮等，抗菌活性及抗菌谱更广，其中几种对绿脓杆菌有良好作用。•d.第四代：头孢匹肟(马斯平)，对G+，G-菌均有良好的抗菌活性。21•(3)大环内酯类：抗菌谱窄，与青霉素相似，近来应用越来越多，因它对G+菌，支原体，衣原体，军团菌，百日咳，白喉等有效。•a.红霉素：20-30mg/(kg.d)，分二次静脉滴注，浓度为1mg/ml•b.阿奇霉素：10mg/kg.d，每日一次，口服或静滴，连用三天，可维持一周，点滴时间不小于1小时。•c.其它：罗红霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素，琥乙红霉素等22•(4)氨基糖苷类：如庆大霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素等对葡萄球菌和G-菌有效，由于对耳，肾的毒性大，故6岁以下慎用。与B内酰胺类有协同，一般不单独用。•(5)喹诺酮类：抗菌谱与头孢三代相似，杀菌迅速，如氟哌酸，环丙沙星，氧氟沙星等，此类药物对幼年动物可致软骨损害，在人类尚未发现，目前认为不宜用骨骼系统未发育完全的12岁以下小儿，尤其是婴儿，必要时短期使用。23•(6)其它：•a.林可霉素类：适应于G+和厌氧菌。•b.万古霉素：主要用于G+菌严重感染，尤其是金黄色葡萄球菌。•c.磷霉素：广谱，作用不强，毒性低，用于轻，中度感染。•d.磺胺：用于弓形虫，卡氏肺囊虫等。•e.甲硝唑：用于厌氧菌，原虫感染。24五.特殊情况下抗生素的应用•1.肝功能减退时，红霉素类，磺胺类，克林霉素类，林可霉素，可使SGPT升高，氯霉素，利福平，异烟肼，二性霉素B等的毒性加强，故在肝功能减退时不能使用。•2.肾功能减退时，经肾排泄的药物代谢产物可在体内积聚产生毒性反应，必须减少剂量的有氨基糖苷类，万古霉素等，第三代头孢，氧哌嗪青霉素可正常使用。•3.新生儿中，就药物的生物转化来说，其生理和病理情况与大儿童不同。氯霉素易致灰婴综合症，磺胺和呋喃类可发生黄疸或溶血现象，抗生素应静脉应用，避免肌注出现硬结及吸收不佳。25•4.妊娠期和哺乳期：妊娠期禁用致胎儿畸形或明显毒性的药物，包括四环素，磺胺，甲硝唑，利福平；慎用氨基糖苷类万古霉素，喹诺酮类，异烟肼，氟胞嘧啶，呋喃妥因等。哺乳期不宜服用的有磺胺类，成熟乳中抗生素含量很少超过母亲每日给药量的1%，故可酌情使用，青霉素和头孢菌素在乳汁中浓度低，且乳儿口服后不吸收，因此对乳儿安全。初乳期在乳汁中含量宜减少剂量的有：异烟肼，红霉素，克林霉素，氯霉素，四环素，氨基糖苷类，氨苄西林，羧苄西林等26六.急性呼吸道感染时抗生素的合理应用•1.急性上呼吸道感染是小儿最常见的疾病