化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)

—1——附件化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。—2——本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。二、相容性研究的考虑要点2.1玻璃的分类目前，中国参考ISO12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（CoefficientofMeanLinearThermalExpansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。美国、欧洲以及日本对玻璃的分类与我国不同，但其分类思路基本一致，如附件2所示。2.2注射剂与玻璃包装容器可能发生的相互作用2.2.1玻璃容器的化学成分与生产工艺一般来说，药用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化镁等成分。每种成分比例并不恒定，在一定范围内波动。不同玻璃生产企业的玻璃化学—3——组成会有所不同。为了改善药用玻璃的性能，通常会在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧化钡、氧化锌、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化温度和/或改善玻璃内表面耐受性；加入三氧化二铝可以改进玻璃的力学性能；加入铁、锰、钛等过渡金属氧化物形成着色玻璃以产生遮光效果；加入氧化砷、氧化锑等物质以除去玻璃中气泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金属离子或阳离子团均有可能从玻璃中迁移出来。玻璃包装容器通常采用模制和管制工艺生产。不同生产工艺对玻璃制品质量的影响不同，特别是对玻璃内表面的耐受性影响较大。模制玻璃容器内表面耐受性基本相同。对管制玻璃制成的不同类型玻璃容器，如管制注射剂瓶（或称西林瓶）、安瓿、笔式注射器玻璃套筒（或称卡氏瓶），预灌封注射器玻璃针管等，通过加热使容器成型的过程中，由于局部受热（如底部应力环部位，颈部）引起的碱金属和硼酸盐的蒸发及分相等原因，上述部位内表面的化学耐受性通常低于玻璃容器中未受热的部位；另外，不同厂家可能选择不同的管制成型工艺，如底部和颈部火焰加工温度以及形成玻璃容器后的退火温度、退火时间等不同，因此即使采用相同生产商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也可能存在质量差异，给所包装的药物带来不同的风险。为了提高玻璃容器内表面耐水性等性能，通常会对玻璃容器—4——的内表面进行化学处理，如用硫酸铵处理。该处理工艺虽然可以提高玻璃的耐水能力，但可能会使某些玻璃的结构脆弱；另外，也有少量玻璃容器采用内表面镀膜处理的方式，但必须注意的是，在药品长期贮藏条件下，膜层材料可能被药物侵蚀，膜层材料及玻璃成分均可能迁移进入药物中。2.2.2注射剂与玻璃包装容器的相互作用注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反应。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；玻璃中的钠离子迁移后，导致药液pH值发生变化，某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。对于某些微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附官能团的药物，或是处方中含有微量功能性辅料（如抗氧剂，络合剂）的药物，玻璃容器表面可能会产生吸附作用，使药物剂量或辅料含量降低。注射剂会对玻璃内表面的耐受性产生影响，降低玻璃容器的保护作用和功能性，甚至导致玻璃网状结构破坏致使其中的成分大量溶出并产生玻璃屑或脱片，引发安全性问题。影响玻璃内表面耐受性的因素包括玻璃容器的化学组成、生产工艺、成型后的—5——处理方式，以及药物制剂的处方（组成成分、离子强度、络合剂、pH值）、灭菌方式等。模制玻璃容器所有面的内表面耐受性基本相同，管制玻璃容器靠近底部应力环部位和颈部内表面的化学耐受性低于其他部位，耐腐蚀性受不同药物制剂的影响较大。内表面经过处理（例如用硫酸铵处理）的玻璃可能导致表面层富硅，会造成玻璃结构脆弱。影响玻璃内表面耐受性的因素可参见附件3。2.2.3为注射剂选择适宜的玻璃包装容器本指导原则所指的玻璃包装容器涵盖了模制输液瓶和注射剂瓶，以及管制注射剂瓶、安瓿、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器玻璃针管等。通常，药用玻璃具有较好的物理、化学稳定性，生物安全性相对较高。在为注射剂选择玻璃包装容器时，需要关注玻璃容器的保护作用、相容性、安全性，以及与工艺的适用性等。在相容性方面，需考察制剂对玻璃容器性能的影响，以及玻璃容器对制剂质量和安全性的影响，可关注以下方面内容：玻璃的类型、玻璃的化学组成、玻璃容器的生产工艺、规格大小、玻璃成型后的处理方式；药品和处方的性质，如药液的pH值、离子强度等；以及制剂生产过程中的清洗、灭菌等工艺对玻璃容器的影响，如洗瓶阶段的干热灭菌工艺、制剂冷冻干燥工艺、终端灭菌工艺等。—6——一般情况下，管制玻璃容器多适用于包装小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、笔式注射器玻璃套筒和预灌封注射器等；模制玻璃容器多适用于大容量注射剂、小容量注射液和粉末（模制注射剂瓶）的包装，如钠钙玻璃输液瓶、中硼硅玻璃输液瓶等。2.3相容性研究的步骤相容性研究内容应包括包装容器对药品的影响以及药品对包装容器的影响，主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程，如：玻璃容器的生产工艺（模制或管制）、玻璃类型、玻璃成型后的处理方法等，并根据注射剂的理化性质对拟选择的玻璃容器进行初步评估；3）对玻璃包装进行模拟试验，预测玻璃容器是否会产生脱片以及其他问题；4）进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，主要考察玻璃容器对药品的影响以及药品对玻璃容器的影响，应进行药品常规检查项目检查、迁移试验、吸附试验，同时对玻璃内表面的侵蚀性进行考察；5）对试验结果进行分析，安全性评估和/或研究；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。玻璃容器相容性研究决策树可参见附件4。三、相容性研究的主要内容与分析方法在进行注射剂与玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的—7——组成成分、生产工艺，内表面处理方式等信息，然后在此基础之上进行后续的相容性研究。这里的相容性研究包括模拟试验和相互作用研究。3.1模拟试验模拟试验的主要目的是预测玻璃容器发生脱片的可能性，通常采用模拟药品的溶剂，在较剧烈的条件下，对玻璃包装进行的试验研究。如果注射剂存在多种包装规格，试验研究容器宜首选比表面积最大的玻璃容器，应注意，如果是不同的供应商和（或）不同材质的玻璃包装，应分别进行试验。模拟溶剂：首选含目标药物的注射剂，如果药物对分析方法产生干扰，可选择与制剂具有相同或相似理化性质的模拟溶剂，重点考虑溶液的pH、极性及离子强度、离子种类等，如不含药物的空白制剂。模拟条件：模拟试验需在较剧烈的条件下进行。应结合药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最极端条件，并选择更强烈的试验条件，如加热、回流或超声、振荡等。除了选择以上模拟溶剂和模拟条件以外，也可参考美国药典1660玻璃内表面耐受性评估指南中加速脱片试验方法（如附件5所示），并结合药品的pH值、离子强度等因素，选择模拟溶剂和模拟条件。应对玻璃容器内表面进行检查，并对侵蚀后的模拟溶液进行—8——检测分析，以预测玻璃内表面腐蚀以及玻璃脱片的倾向，可以通过观察玻璃表面的侵蚀痕迹进行初步判断，其他测定指标包括试验液中Si元素浓度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可见和不可见微粒数增加量，pH值上升程度，以及其他多种离子的变化量等。3.2相互作用研究进行注射剂与玻璃容器相互作用研究时，应采用拟上市的处方工艺和包装容器生产的制剂，并将玻璃容器以及注射剂均作为试验样品，应采用至少3批制剂与1批包装容器进行研究。考察条件需充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。考察时间点的设置应基于对玻璃包装容器性质的认识、包装容器与药品相互影响的趋势而设置，一般应不少于（0、3、6个月）三个试验点。通常应选择按正常条件生产、包装、放置的注射剂的包装容器（而不是各包装组件）进行相互作用研究，可参考加速稳定性试验以及长期稳定性试验的试验条件（温度和时间），至少应包括起点和终点，中间点可适当调整，例如，在考察离子浓度的变化情况时，为了使离子浓度-时间曲线的斜率变化结果更具可评价性，可适当增加中间取样点。为了尽可能保证溶液与玻璃容器底部应力环部位和肩部接触，对于注射液，可采用容器正立和倒置的方式进行分别试验。在对不同浓度的注射剂进行研究时，也可采用ICH稳定性指—9——导原则中推荐的括号法或矩阵法进行试验。3.2.1玻璃容器对药品质量的影响3.2.1.1药品常规检查项目在不同的考察条件和时间点对药品进行检查时，应重点关注玻璃容器及其添加物质对药物稳定性的影响，如对药品pH值、溶液澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、重金属、有关物质和含量等的影响，可参考药品标准进行检验。对pH值较敏感的药品，应重点关注从玻璃中浸出的碱金属离子等成分对药品稳定性的影响，如药品pH值、药液颜色的变化情况、可见异物的出现等。3.2.1.2迁移试验玻璃包装容器中组分多为无机盐。迁移入注射剂药液的常见元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。应结合特定玻璃容器的组分以及添加物质的信息，对所含有的离子进行定量检查并进行安全性评估，重点对附件6所列元素的检测结果进行评估；另外，还需对药液中Si、B、Al等可预示玻璃被侵蚀或产生脱片趋势的元素进行检查。对于内表面镀膜的玻璃容器，应对膜层材料的组分及其降解物的迁移同时进行考察。3.2.1.3吸附试验吸附试验主要针对微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发—10——生吸附的官能团的药物，以及处方中含有微量的功能性辅料进行。推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象（如功能性辅料）等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量等项目进行检查。3.2.2药品对玻璃容器内表面的影响对于含有机酸、络合剂、偏碱、高离子强度的注射剂（如附件3所示），应重点关注玻璃容器被侵蚀后出现脱片、微粒（玻屑）的可能性。可在模拟试验和迁移试验的同时，对玻璃容器内表面脱片的趋势和程度进行考察。应该注意，药品对玻璃容器颈部和底部成型加工处的侵蚀程度与药品对玻璃壁的侵蚀程度不同，对玻璃容器与药品接触处与非接触处的侵蚀程度也不同（如冻干制剂），在考察药品对玻璃容器内表面的影响时，需注意对玻璃容器不同部位进行考察。可通过对玻璃容器内表面及/或注射液进行检测分析，评估药品