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小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿,往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。二、进入中试阶段要具备要具备的条件1.小试收率稳定,产品质量可靠。2.造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。3.某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。4.进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5.已提出原材料的规格和单耗数量。6.已提出安全生产的要求。三、中试放大的方法1.经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2.相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3.数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。4.此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉,建设快。四、中试放大阶段的任务主要有以下十点,实践中可以根据不同情况,分清主次,有计划有组织地进行。1.工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再按新路线进行中试放大。2.设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。3.搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的,且反应热效应较大。在小试时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传质问题不明显,但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。4.反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。5.工艺流程和操作方法的确定。要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序,简化操作,提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。6.进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后,就应该就一些收率低,副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能,提高效率,回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。7.原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全措施中的问题,必须测定某些物料的性质和化工常数,如比热,黏度,爆炸极限等。8.原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。9.消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报告的基础上,可以进行基建设计,制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造,按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程,交付生产。五、中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件,及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等,为正式生产提供数据,以及物质量和消耗等。(一中试放大的研究内容1、概述工艺过程—在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序、条件(配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等统称为工艺条件。其它过程则成为辅助过程。2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后,即产品工艺路线经论证确定后,一般都需要经过一个比小型试验规模放大50~100倍的中试放大,以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律,并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。确定工艺路线后,每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化,但各步最佳工艺条件,则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。i.经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大(试验装置、中间装置、中型装置、大型装置来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用经验放大法,也是化工研究中的主要方法。ii.相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程,有一定局限性。iii.(非线性数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向。3、中试放大的研究i.生产工艺路线的复审一般情况下,单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段,只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程,在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时,就需要复审实验室工艺路线,修正其工艺过程。ii.设备材质与型式的选择:开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式,并考查是否合适,尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。iii.搅拌器型式与搅拌速度的考查:药物合成反应中的反应大多是非均相反应,其反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小,搅拌效率好,传热、传质的问题表现不明显,但是在中试放大时,由于搅拌效率的影响,传热,传质的问题就突出地暴露出来。因此,中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固-液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。iv.反应条件的进一步研究:实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素,如放热反应中的加料速度,反应罐的传热面积与传热系数,以及制冷剂等因素进行深入的试验研究,掌握它们在中试装置中的变化规律,以得到更合适的反应条件。v.工艺流程与操作方法的确定:在中试放大阶段由于处理物料增加,因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求,特别要注意缩短工序、简化操作。vi.原辅材料和中间体的质量控制:a.原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。b.原辅材料、中间体质量标准的制定。(二物料衡算物料衡算是化工计算中最基本,也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基础。通过物料衡算,可深入分析生产过程,对生产全过程有定量了解,就可以知道原料消耗定额,揭示物料利用情况;了解产品收率是否达到最佳数值,设备生产能力还有多大潜力;各设备生产能力是否匹配等。1、物料衡算的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化,即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围,可以是一个设备或多个设备,可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律:进入反应器的物料量-流出反应器的物料量-反应器中的转化量=反应器中的积累量在化学反应系统中,物质的转化服从化学反应规律,可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间i.物料衡算的基准:a.以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算,化学制药产品的生产间歇操作居多。b.以单位时间为基准,适用于连续操作设备的物料衡算。c.以每公斤产品为基准,以确定原辅材料的消耗定额。ii.每年设备操作时间:车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算,其中余下的36天作为车间检修时间。iii.收集有关计算数据和物料衡算步骤a.收集有关计算数据:反应物的配料比,原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成,车间总产率,阶段产率,转化率。b.转化率:对某一组分来说,反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。c.选择性:各种主、副产物中,主产物所占分率。例:甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序,测得投料没食子酸(125.0kg,未反应的没食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸(224.0kg,求选择性和收率.d.车间总收率:车间总收率为各个工序收率的乘积。iv.物料计算的步骤a.收集合计算所必需的基本数据。b.列出化学反应方程式,包括主反应和副反应;根据给定条件画出流程简图。c.选择物料计算的基准。d.列出物料平衡表:①输入与输出的物料平衡表;②三废排量表;③计算原辅材料消耗定额(kg。(三生产工艺规程一个产品可以采用几种不同的生产工艺过程,但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。生产工艺规程是指导生产的重要文件,也是组织管理生产的基本依据;更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的集体创造,属于知识产权的范畴,要积极组织申报专利,以保护发明者和企业的合法利益。1、生产工艺规程的主要作用:i.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件,生产的计划、调度只有根据生产工艺规程安排,才能保持各个生产环节之间的相互协调,才能按计划完成任务。ii.生产工艺规程也是生产准备工作的依据。iii.生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。2、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容i.产品介绍:叙述产品规格、药理作用等,包括名称(商品名、化学名、英文名;化学结构式,分子式、分子量;性状(物化性质;质量标准及检验方法;用途;包装与贮存。ii.化学反应过程:按化学合成或生物合成,分工序写出主反应、副反应、辅助反应(如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。iii.生产工艺流程:以生产工艺过程中的化学反应为中心,用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。iv.设备一览表:岗位名称,设备名称,规格,数量(容积、性能,材质,电机容量等。v.设备流程和设备检修:设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。vi.操作工时与生产周期:记叙各岗位中工序名称、操作时间。vii.原辅材料和中间体的质量标准:按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。viii.生产工艺过程:配料比;工艺操作;主要工艺条件及其说明;生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制;后处理方法及收率等。ix.生产技术经济指标:生产能力(年,月;中间体、成品收率,分步收率和产品总收率,收率计算方法;劳动生产率及成本;原辅材料及中间体消耗定额。x.主要设备的使用与安全注意事项,技术安全与防火、防爆。xi.成品、中间体、原料检验方法xii.资源综合利用和三废处理xiii.附录(有关常数及计算公式等六、小、中试的数据条件及其规律的考察1、首先要安全第一,在中试或生产设备能够满足工艺条件的前提下,多进行不同工艺控制条件的小试,确定几种中试的方案,生产的每个过程都不能疏忽,否则出了问题都找不出来2、在做小试时就要模仿中试过程,考虑如何工业化。设想每一步在中试时如何实现,这可能对经验要求比较高3、小试工艺成熟后,必须完成工艺