葡萄糖转运蛋白4在葡萄糖代谢的角色

theroleofGLUT4inglucosemetaboilsm葡萄糖转运蛋白4在葡萄糖代谢的角色前言葡萄糖(C6H12O6）又称为玉米葡糖、玉蜀黍糖，甚至简称为葡糖，是自然界分布最广且最为重要的一种单糖，它是一种多羟基醛。纯净的葡萄糖为无色晶体，有甜味但甜味不如蔗糖，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。水溶液旋光向右，故亦称“右旋糖”。葡萄糖在生物学领域具有重要地位，是活细胞的能量来源和新陈代谢中间产物,即生物的主要供能物质。植物可通过光合作用产生葡萄糖。在糖果制造业和医药领域有着广泛应用。葡萄糖在人体内的代谢在人体内，葡萄糖代谢除了无氧酵解途径以外还有很多其他方式，比如有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖原的合成与分解途径、糖异生、糖醛酸途径等。葡萄糖转运蛋白体葡萄糖转运体是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，它广泛分布于体内各种组织。根据转运葡萄糖的方式分为两类:一类是钠依赖的葡萄糖转运(SGLT)，以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖；另一类为易化扩散的葡萄糖转运(GLUT)，以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。GLUT目前已相继发现并鉴定了12种GLUTs，分别命名为GLUT1—GLUT12。每一种GLUT在组织、细胞中的分布及动力学性质都不同。这些蛋白都跨细胞膜12次，并且氨基端和羧基端都朝向细胞内。目前研究最多的是GLUT1～5。然而由于不同的葡萄糖转运蛋白对萄萄糖具有不同的转运效率和转运动力学，因而它们的生理功能和组织分布完全不同（附表）。GLUT5主要负责果糖的转运，在生理条件下不参与葡萄糖的转运。其它四种葡萄糖转运蛋白根据对葡萄糖的亲和力又可以分为三组，其中GLUT3对葡萄糖的亲和力最高，而GLUT2最低。GLUT1和GLUT4对葡萄糖的亲和力介于GLUT3和GLUT2之间。GLUT•GLUT是一组有着高度结构同源性的糖蛋白分子，所有的GLUT都具有12个跨膜节段的结构特征，均含有两个较大的环形结构，其中一个定位于第一、第二跨膜节段的细胞外区域，另一个定位于第六、第七跨膜节段的细胞内区域。其氨基末端及羧基末端均位于细胞膜的胞浆面。•GLUT结构具有以下共同特点：①具有12个跨膜螺旋环；②螺旋环上存在7个保守氨基酸残基；③胞膜内面存在几个酸性和碱性氨基酸残基；④具有两个保守的色氨酸残基；⑤具有两个保守的酪氨酸残基。•细胞的糖代谢取决于细胞对葡萄糖的摄取，葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，细胞对葡萄糖的摄入需要借助细胞膜上的葡萄糖转运体(glucosetransporter，GLUT)来完成葡萄糖转运蛋白-4组织分布与生理功能GLUT4主要分布于脂肪细胞和肌肉细胞，它们都是所谓的胰岛素敏感性细胞，也就是说这些细胞在胰岛素刺激下葡萄糖摄入迅速升高。GLUT4在棕色脂肪中含量最高，其次是心肌，骨胳肌，平滑肌和白色脂肪。尽管这些组织中也有其它葡萄糖转运体的表达，如GLUT1，但很多证据都表明，GLUT4是胰岛素反应性转运体。一方面GLUT4是骨胳肌和脂肪中最丰富的转运体，而3T3L1脂肪细胞的分化中GLUT4的表达与胰岛素反应性糖摄入增加密切相关，同时在不同类型的脂肪细胞中，GLUT4的表达量与各种细胞葡萄糖利用能力相符，而且GLUT4过量表达的L6细胞中胰岛素所刺激的葡萄糖转运明显升高GLUT4引起人们关注主要是由于胰岛素敏感性组织中，葡萄糖的摄入对维持血糖的内稳态具有重要的意义。骨胳肌葡萄糖利用在基础和高胰岛素情况下，占全身葡萄糖利用的比例分别为20％和75％～95％。在高胰岛素的情况下，肌肉细胞所摄入的葡萄糖几乎全部都转化为糖原。在多数情况下，葡萄糖转运都是肌肉细胞葡萄糖利用的限制步骤，因此肌肉细胞葡萄糖的转运，对于全身葡萄糖的利用具有非常重要的意义。最近的一些实验证实，如用葡萄糖钳技术研究表明，肌肉GLUT4水平与机体全身的葡萄糖利用率密切相关。对葡萄糖转运蛋白在骨胳肌大量表达的转基因小鼠的研究发现，这种小鼠血糖调定点改变，表现出低血糖，而同时骨胳肌糖原含量增加了十倍，乳酸含量增加了两倍。这些都说明骨胳肌葡萄糖转运是其糖原合成及糖酵解的限制步骤，而这对血糖内稳态有重要影响GLUT4的转运胰岛素调控的GLUT4转运表达调控早在1980年人们就已经用实验证明，胰岛素是通过使转运分子从细胞浆到细胞膜的重新分布而使脂肪细胞的葡萄糖转运增加。此后，人们发现这种转运分子转位现象，是胰岛素能迅速刺激脂肪细胞和骨胳肌细胞葡萄糖摄入增加的主要机制，而细胞胰岛素抵抗状态的出现，与GLUT4转位功能的缺陷密切相关。其它一些因素也可通过加速GLUT4的膜转位促进葡萄糖转运，包括cAMP，佛波脂及肌肉收缩。胰岛素和肌肉收缩是已知的生理状况下能促进GLUT4转位的两种因素。在向细胞膜转位的同时，GLUT4的内在活性可能也升高了，但这还需进一步的实验来证实。Slot等用葡萄糖转运蛋白抗体完成了一系列出色的实验，他把超薄冰冻切片进行免疫胶体金染色，展现了棕色脂肪，心肌和骨胳肌中GLUT4从高尔基体转位到细胞膜的过程。Smith等报道白色脂肪中细胞内的GLUT4是质膜的凹入部分，现在还不清楚这种现象，是由于不同细胞GLUT4贮藏方式不同还是由于技术上的因素。目前对贮存GLUT4的细胞内囊泡研究的还很少。在脂肪细胞富含GLUT4的低密度囊泡中，发现了低分子量的GTP结合蛋白。这种蛋白属于ras蛋白超家族，与囊泡转运有密切关系。Baldini等用实验证实，GTP结合蛋白参与胰岛素所刺激的GLUT4的转位。鉴定富含GLUT4的囊泡中其它蛋白质，对于理解这种细胞器的结构和功能将有非常重要的意义胰岛素刺激脂肪和肌肉细胞增加葡萄糖摄入的机制(A)正常脂肪与肌肉细胞在胰岛素刺激下葡萄糖摄入增加的过程(B)在胰岛素抵抗状态下各个环节可能的功能改变饥饿是机体的另外一种胰岛素抵抗状态，在饥饿大鼠的脂肪细胞中GLUT4蛋白和RNA明显减少，但骨胳肌细胞却明显增加。对于遗传性肥胖及糖尿病大鼠的研究发现，其脂肪组织中GLUT4的含量与正常大鼠无明显差异。年轻的肥胖Zuker大鼠与消瘦Zuker大鼠相比，脂肪细胞GLUT4mRNA和蛋白含量升高。这可能是由非特异性的细胞蛋白和RNA含量升高所引起的，但进一步的研究发现，GLUT4的从细胞内囊泡转运至细胞膜的转运机制有缺陷。最近发现己糖激酶Ⅱ的活性和mRNA含量，在骨胳肌细胞中可以被胰岛素所调控。阐明肌肉细胞中这种酶在不同胰岛素抵抗状态下的作用将会很有意义。此外，长期的体育锻炼可以升高骨胳肌细胞GLUT4的含量，这种升高与在分离的骨胳肌中观察到的胰岛素刺激下葡萄糖摄入升高以及胰岛素敏感性增加相符。而在去神经支配所导致的胰岛素抵抗中肌肉细胞GLUT4的表达降低。葡萄糖缺乏可以升高体外培养的3T3L1脂肪细胞的葡萄糖摄入，这部分是由于GLUT4在细胞膜表面含量增加。尽管细胞GLUT4蛋白总量未变，而GLUT4mRNA明显下降，葡萄糖缺乏同样可以升高骨胳肌来源的L6细胞的细胞膜表面的GLUT4含量GLUT4与肿瘤GLUT4与肿瘤也有关联，抑癌基因p53可以抑制GLUT4基因转录，降低GLUT4基因启动子的活性。p53基因突变后将增加GLUT4基因表达，进而增加细胞对葡萄糖的吸收和代谢。这种增强的能量供给将促进肿瘤细胞的生长和繁殖，最终导致肿瘤的恶化。研究发现，在人的嗜曙红细胞中，葡萄糖的转运与细胞的凋亡有着紧密的联系，GLUT4的抗体又可以诱导细胞凋亡。可见我们可以通过对GLUT4的抑制来控制肿瘤细胞的生长，而GLUT4抗体诱导的细胞凋亡可能开辟肿瘤治疗的新途径。