鲍曼不动杆菌的治疗策略

鲍曼不动杆菌治疗策略1不动杆菌检出率逐年增加•2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加菌株(株)227743394536001362164367047850检出率(%)2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率高（%）30.731.251.752.857.158.36464.164.264.66868.369.269.492.30102030405060708090100头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星氨苄西林/舒巴坦亚胺培南美罗培南庆大霉素头孢吡肟头孢他啶哌拉西林/他唑巴坦头孢噻肟环丙沙星复方磺胺甲噁唑哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）鲍曼鲍曼不动杆菌的死亡率•鲍曼不动杆菌血流感染ICU患者死亡率＞35%！•颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达70%！•湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%！4鲍曼不动杆菌易在院内播散无处不在AnywhereintheICU体外生存能力强鲍曼不动杆菌的治疗代价大•不动杆菌感染显著延长患者住院时间；•鲍曼不动杆菌感染患者病死率高，高于其他病原体；•不动杆菌感染显著增加治疗费用。鲍曼不动杆菌感染院内感染焦点难敌！目前针对鲍曼不动杆菌并没有指南可供参考；为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则，在2011制定：《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2012.1)》─总结了我国绝大多数权威专家对于鲍曼不动杆菌感染诊治与防控的宝贵经验；─旨在为鲍曼不动杆菌感染提供合理与规范的诊疗策略。7鲍曼不动杆菌感染危险因素•长时间住院•入住监护室•接受机械通气•侵入性操作•抗菌药物暴露•严重基础疾病8鲍曼不动杆菌感染类型•肺炎•血行感染•颅内感染•腹腔感染•泌尿系感染•皮肤软组织感染•其他不动杆菌可导致人体各部位感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎呼吸道感染败血症腹膜炎泌尿系感染10•西班牙两家医院术后鲍曼不动杆菌脑膜炎51例同时合并感染17例（33.3%）铜绿假单胞菌5例表皮葡萄球菌5例金黄色葡萄球菌5例粪肠球菌2例阴沟肠杆菌2例术后中枢的混合感染JAC(2008)61,908–91311术后混合感染发生率高•57％AB伴有混合感染•最常见：金葡菌、铜绿及肠杆菌科BMCInfectiousDiseases2010,10:19612•对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析细菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmid3通透性降低1抗菌药物钝化4主动外排2抗菌靶位变异1313鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和过度表达AdeABC系统beta-内酰胺酶ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰酶喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：PBP2氨基糖苷类：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位点•鲍曼不动杆菌天然携带β-内酰胺酶KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-6214鲍曼不动杆菌普遍富含外排泵15XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种敏感（一般指多粘菌素和替加环素）全耐药（包括多粘菌素和替加环素）包括药物•当时所能得到的药物•有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-112216鲍曼不动杆菌耐药表型鲍曼不动杆菌群•临床微生物实验室采用的鉴定系统不能将鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、不动杆菌基因组3型和基因组13TU型区分开。鲍曼不动杆菌的鉴定•将不动杆菌鉴定到种水平困难，但应区分鲍曼不动杆菌群和其他不动杆菌；•因为其他不动杆菌对许多抗生素敏感，院内播散能力较弱，对于研究流行病学、致病性和临床意义非常必要。2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌的鉴定•目前，临床微生物实验室采用传统的生化实验和半自动商品化鉴定系统(如，API20NE、Vitek2、Phoenix和MicroScanWalkAway等)鉴定不动杆菌；•其他不动杆菌鉴定的研究进展包括：通过检测blaOXA-51基因鉴定鲍曼不动杆菌、PCR-质谱联用、gyrB测序鉴别鲍曼不动杆菌和不动杆菌基因组13TU型。192011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌药敏•不动杆菌属菌种抗菌药物敏感试验可采用K-B纸片扩散法或MIC法；•对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考；•对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要进行联合药敏试验。鲍曼不动杆菌联合药敏•琼脂棋盘稀释法可精确判断两药是否有协同、相加或拮抗作用，但较为繁琐；•K-B法观察两个纸片间抑菌圈是否有扩大•Etest法可观察药物间是否有协同作用；•联合药敏方案主要选择以含舒巴坦的合剂或多粘菌素E为基础的联合。鲍曼不动杆菌感染治疗原则•根据药敏试验结果；•联合用药；•通常需用较大剂量；•疗程常需较长；•个体化方案：不同感染部位+PK/PD理论；•病理生理：肝、肾功能、老年等调整剂量；•常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。耐药鲍曼不动杆菌的定义标准•对鲍曼不动杆菌有活性的抗菌药物包括：1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）3.氟奎洛酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）4.氨基糖苷类（阿米卡星）5.加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦）6.多粘菌素7.替加环素策略性选择抗菌药物的条件•广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌；•对主要(被干预)耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等；•不应诱导出其他耐药菌(结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异)；•已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性；•临床干预有效的依据；•符合药物经济学原则。24策略性选择抗菌药物的考量•MDRAB临床分离率高；•MDRAB感染患者总体死亡率高，对早期覆盖鲍曼不动感染的治疗提出更高要求；•MDRAB分离患者预示病情危重，常为混合感染，常见合并菌为铜绿、肺克、大肠等，治疗时需要覆盖。25鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择•非多重耐药鲍曼不动杆菌感染:根据药敏结果选用β内酰胺类抗生素等抗菌药物；•MDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂国外国内氨苄西林/舒巴坦3.0gq6h头孢哌酮/舒巴坦3.0g(2:1)q8h或q6h对MDR、XDR、PDR：舒巴坦6-8g/d，分3-4次舒巴坦常用剂量不超过4.0g/天严重感染+米诺环素/阿米卡星等肾功能减退患者，需调整给药剂量272005-2010年CHINET监测提示：不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦耐药率最低1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333菌株(株)2277433945360013621643670478504.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表)耐药率(%)2511.65.314.623.630.73130.135.348.15057.13940.939.949.352.458.36254.85561.657.764.15955.752.458.756.264.20102030405060702005年2006年2007年2008年2009年2010年头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶29头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦的协同作用更强，抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦头孢哌酮舒巴坦的优势•舒巴坦对鲍曼不动杆菌的高亲和力；•对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小；•舒巴坦对染色体天然携带AmpC酶没有诱导性。33CMI2008Jan;14Suppl1:185-8.碳青霉烯类抗生素•亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南；•可用于敏感菌所致的各类感染，或与其他药物联合治疗XDR或PDRAB感染；•亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0gq8h或1.0gq6h，静脉滴注；•中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至2.0q8h。碳青霉烯类抗生素•对于敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至2～3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长；•部分感染病例有效；•但目前尚缺乏大规模临床研究。多粘菌素•临床应用的多为多粘菌素E,可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗；•推荐的多粘菌素E的剂量为每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200万U~400万U，分2～4次静脉滴注；•该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测；•另外，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物。替加环素•对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性；•近期各地报告的敏感性差异大，耐药菌株呈增加趋势，常需根据药敏结果选用；•血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他抗菌药物联合应用；•适应证为复杂性腹腔及皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。替加环素PK/PD•血浓度低，不适合单药用于血流感染；•血脑屏障穿透力低，不适合单纯静脉给药用于中枢感染。四环素类抗菌药物•美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动杆菌感染的治疗；•给药方案为米诺环素100mgq12h静脉滴注•国内可使用口服片剂或多西环素针剂；（100mgq12h）与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染。氨基糖苷类抗生素•与其他抗菌药物联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染；•国外推荐剂量阿米卡星或异帕米星每天15～20mg/kg，国内常用0.6g每天一次静脉滴注给药；•对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8g每天一次给药；•用药期间应监测肾功能及尿常规，有条件的最好监测血药浓度。其他抗菌药物•喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星；•第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟；•其他β内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦；•但耐药率高，应根据药敏结果选用；•体外及动物体内研究显示，利福平与其他抗菌药联合对不动杆菌有协同杀菌作用，不推荐常规用于鲍曼不动杆菌感染的治疗。常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物特点舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂•舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦•2010年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类•对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强•但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％以上氨基糖苷类•这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染•目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50％多粘菌素类•临床应用的多