肿瘤标志物

肿瘤标志物检验山东大学第二医院张在云内容概述常用肿瘤标志物肿瘤标志物的应用概述全世界52亿人口中，每年约有700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症。我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上。80-90%的癌症得到确诊，仅1／3的癌症患者能在早期发现。2008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性肿瘤166.9727.12恶性肿瘤156.7325.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合计92.36十种死因合计93.462008年我国卫生事业发展统计公报卫生部统计信息中心肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（TumorMarker，TM）：由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实肿瘤存在的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。肿瘤标志物的来源肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原21-1(Cyfra21-1)，多胺类物质。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物。肿瘤标志物发展概况1845Bence-Jones本周蛋白1930ZondekHCG1959Markert同工酶1963AbelevAFP1965Gold&FreemanCEA1969Hubner&Todaro癌基因1975Kohler&Milstein单克隆抗体肿瘤标志物发展概况1978Herberman提出肿瘤标志物概念1979英国第7届肿瘤发生TM被确认并应用临床生物学和医学会议1980KoprowskiCA19-91981BastetalCA1251981ColcheretalCA72-41984KufeetalCA15-3…...评价肿瘤标志物的指标敏感性(sensitivity)：即某种TM检测肿瘤患者时的阳性率（真阳性/真阳性+假阴性）特异性(specificity)：某种TM在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴性率（真阴性/真阴性+假阳性）阳性预测价值(positivepredictivevalue）：指TM阳性者中肿瘤患者的百分比阴性预测价值(negativepredictivevalue)：指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比标志物的含量变化与肿瘤的生长、消退、转移有直接比例关系，可协助肿瘤的分期和预后的判断。特异性高，能比较明显地区别肿瘤与非肿瘤。敏感性高，100%能在极早期发现肿瘤，不漏诊。能进行疗效观察：半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。检测方法简便，易推广，成本较低。理想肿瘤标志物的标准肿瘤标志物的用途正常人群中的肿瘤筛查肿瘤的早期发现肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期肿瘤疗效的检测肿瘤复发的指标肿瘤的预后判断肿瘤标志物的局限性1.TM基本上不能对肿瘤定位极少数TM如PSA、甲状腺球蛋白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。2.通常不能进行确诊因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。3.大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。4.TM浓度术前升高，术后降低，表示这些TM对此肿瘤有预后价值。在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。肿瘤标志物的局限性肿瘤标志物的分类胚胎抗原类标志物：AFP、CEA糖类标志物：CA125、CA15-3、CA19-9、CA50、CA72-4、CA242蛋白类标志物：酶类标志物：NSE、PAP、ALP激素类标志物：HCG、ACTH基因类标志物：Ras常用肿瘤标志物1.甲胎蛋白(AFP)糖蛋白，分子量70kD半衰期在5天左右胎儿肝脏和卵黄囊合成胎儿发育到六周开始出现，出生一周后消失。成人血清中含量甚微。正常值：10～30μg/LAFP-临床意义60～70％的肝癌病人AFP升高凡AFP500μg/L持续1个月或AFP200μg/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群AFP-临床意义诊断肝癌时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常非原发性肝癌引起的AFP升高，一般低于400μg/L。3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌及少部分胰腺癌、肺癌、肾癌、白血病患者可出现AFP低浓度的升高。AFP-临床意义良性病变中的AFP升高一般是散在、暂时的升高肝炎病人，10％升高，水平50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平500μg/L；AFP-缺点对原发性肝癌的敏感性只有70％左右，对转移性肝癌的诊断效果就更差。AFP阴性，临床可疑的患者，应结合其他检查资料或多项指标联合检测，以期优势互补，减少漏诊。2.癌胚抗原（CEA）可溶性糖蛋白胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。正常参考值：5μg/L胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高.乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可升高。CEA-临床意义CEA在中晚期肿瘤中的阳性率：胰腺癌88～91％肺癌76％结肠癌73％乳腺癌73％膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高CEA-预后的评估术前CEA水平正常患者手术治愈率高，术后不易复发若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高伴CEA升高的良性疾病吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结肠息肉分子量20万的糖蛋白可被单克隆抗体OC125所识别正常值为35U/ml半衰期仅4.8天是卵巢癌和子宫内膜癌的标志物3.糖类抗原125（CA125）80～90％的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高胰腺、肝、胃、肠、子宫、和乳腺癌患者CA-125的阳性率分别高达73％、70％、53％、27％、22％和20％。CA125-临床意义CA125-临床意义CA-125血清浓度轻微上升见于：1％健康妇女；3～6％的良性卵巢疾患或非肿瘤患者：早孕期、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。卵巢癌的辅助诊断观察病情及预测预后--血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退）--CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测：75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高CA125-临床意义正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达是胰腺、胃和肠癌的标志物正常值为37U/ml4.糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，是胰腺和较好的标志物，阳性率分别为70%~92%。胆管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别为66.7%、15％、25%~60%、56%~60%，18%~58%急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患CA19-9也有可能升高，但很少超过120U/ml，往往是呈“一过性”升高。CA19-9临床意义5.CA15-3分子量约为40000的糖蛋白乳腺癌的主要标志物1997年美国FDA批准CA15-3作为Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。参考值为28U/ml。CA15-3临床意义乳腺癌患者CA153升高：早期敏感性：60%，晚期敏感性：80%。CA153对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值。乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有10～20％的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断CA15-3临床意义肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等也有一定的阳性率。肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢的良性疾病也可出现CA153升高，阳性率一般10%。CA153水平增高的乳腺癌患者发生转移的时间早于CA153正常的患者。6.CA242与粘蛋白相关的标志物，唾液酸化的糖脂类抗原能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。参考值：20kU/L胃肠道癌、胰腺癌、肺癌等均可出现CA724升高5～33％的消化道良性疾病可见有升高CA242-临床意义68～79％的胰腺癌、55～85％的直肠癌、44％的胃癌病人CA242高于20kU/L胰腺癌：敏感性70～80％，特异性90％。可用于初筛胰腺癌。肺癌：--非小细胞肺癌：敏感性28.5％，特异性95.6％。--鳞癌患者CA242水平显著低于非鳞癌患者7.CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO205）抗体广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构性质改变，形成CA50。是一种广谱的肿瘤标志物正常参考值：24U/ml消化系统恶性肿瘤：41～71％的食管癌、41～71％的胃癌、58～70％的胆管癌、14～78％的肝癌和80～97％的胰腺癌都可见有CA50的升高。诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，DukeA期19～43％、B期30～59％、C期和D期为53～73％的病人可出现CA50阳性。CA50-临床意义消化系统的良性病变：胆管和胰管炎症、结石、肝病常见CA50异常升高。CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。CA50-临床意义8.前列腺特异性抗原（PSA）PSA是前列腺的特异性标志物属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性属于酶类肿瘤标志物，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶的活性正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.5～5.5g/L）约为血清100万倍正常男性含量小于4g/L前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率82～97％。一些分化较差的前列腺癌中PSA准确性差，与前列腺酸性磷酸酶（PAP）同时检测，以提高诊断的准确率。PSA-临床意义PSA-临床应用早期发现前列腺癌临床分期和预后的判断监测前列腺癌的复发前列腺癌的诊断644358总准确率899191PV-(%)402833PV+(%)592744特异性(%)799286敏感性(%)血清PSA超声直肠指检诊断方法9.神经特异性烯醇化酶（NSE）同功酶类肿瘤标志物，主要存在于神经组织和红细胞中在淋巴细胞、平滑肌细胞、肌上皮细胞、肾上皮细胞以及Ⅱ型肺上皮细胞中也有表达正常人血清值为13g/L标本溶血可致NSE血清水平升高NSE-临床意义