肿瘤标志物免疫检测临床应用中的相问题

肿瘤标志物免疫检测指标和临床医疗效率最高争议最多、医疗事故最好内容免疫检测的实质肿瘤标志物的定义问题肿瘤标志物临床应用中的几点关键点和大家交流讨论免疫学可能是现代医学科学最难的学科之一超微量测量表达多元化方法多样化个体多变化Immunologyisnotreallyscience,it’sratheranart!放射免疫分析-RIA独特的测量技术可能也是人类历史上最戏剧性的测量技术Ag+AbAgAbAg*Ag*Ab超微量免疫分析的独特性利用异种免疫反应性测量含量!!!可测物与被测物只是相似而不是一致(RIA)！被测物的含量是通过计算推测得到的!!!Ag+AbAgAbAg*Ag*Ab免疫测量现状提醒临床多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！大约有15~30%的检测结果与临床预期不一致！免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！激素、药物、定量分析等临床解释要慎重不同实验室测量结果差异大,对比研究会出现很多问题待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.内容免疫检测的实质肿瘤标志物的定义问题肿瘤标志物临床应用中的几点关键点和大家交流讨论•肿瘤是什么?与正常相对应的异类不受控制多原性或无规律性破坏性和侵蚀性肿瘤___生物邪性的具体表现恶性肿瘤增长的检测肿瘤标记物(无形的肿瘤)Tumormass1µg10³1mg1061g10910-100g1010-111kg1012临床可检测的肿瘤肿瘤增长TumorcellsLeadtime肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。容易检测准确可靠现实的肿瘤标志物灵敏度有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在不稳定性与临床表现存在差异血清肿瘤标志物的生物学分类注意:按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗矛盾糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类糖类抗原的共同特点结构复杂，抗原决定位点多；抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；与多种恶性肿瘤有关;与同类肿瘤不同的生物特性有关;检查的影响因素多！生理性和病理性的意义不清楚。糖类抗原的一般临床应用指征CA19-9胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤CA15-3乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤CA242结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等CA72-4胃癌；卵巢、胰腺、乳腺…糖类抗原临床应用的注意事项1.对腺癌有较高的临床诊断价值：高值与肿瘤大小有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关2.多种肿瘤表达高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关3.多种良性疾病会少量升高！血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类胚胎抗原癌胚抗原CarcinoEmbryonicAntigenCEA结直肠癌：60％；腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。吸烟引起升高（～20％）甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性80%。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类细胞角蛋白Cytokeratin细胞角蛋白19片段Cyfra21-1组织多肽特异性抗原TPS组织多肽抗原TissuePolypeptideAntigen,TPA较为广谱的肿瘤标志物与肿瘤病程进展、转移密切相关。细胞角蛋白片段19---CYFRA21-1良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物临床意义：非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测对非小细胞肺癌预后进行评估，初始血清高水平显示预后不良监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类肿瘤相关酶前列腺特异性抗原ProstateSpecificAntigenPSANSE鳞状细胞癌抗原(SCC)PSA复合物不同年龄需要不同的Cut-offAgeMedian95thPercentile(years)n(ng/ml)(ng/ml)36–451000.51.345-551900.62.155-652110.73.245-654010.72.8*65-81780.76.4allages5790.73.2*cut-offPSA血清检查的现实情况•PSA的正常值为4ng/ml在2~10ng/ml有交叉情况•假阳性会在4-10ng/ml出现.65%良性错判•假阴性会在2-4ng/ml出现.20%癌症漏检神经元特异性烯醇化酶-NSE分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞核神经内分泌细胞，以及这些细胞引发的肿瘤细胞中NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶-NSE临床意义：小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％神经内分泌肿瘤NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类激素类标志物降钙素CalciTonin,CT：甲状腺髓样癌、SCLC(联合NSE、CEA)；另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等。人绒毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。筛查诊断和鉴别诊断监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查积极和谨慎使用高危险人群:老年人;比较长期住院病人;相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;项目选择:AFP,CEA,PSA,CA125CA19-9,其他肿瘤标记物的临床应用_筛查阴性:告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低;指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查;阳性:首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病;优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查;1~2个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高!注意病史记录!筛查诊断和鉴别诊断监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用临床意义——初步诊断中的应用恶性肿瘤的初步诊断：多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：CEA和结肠直肠癌。CA125和卵巢癌。CYFRA21-1和肺癌各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。肿瘤标记物的临床应用诊断和鉴别诊断积极使用有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标;时间1~3个月一次项目选择:首选针对性要强注意适当联合使用(尤其中晚期病人）肿瘤首选标志物补充标志物肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直结肠癌胰腺癌卵巢癌睾丸肿瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，铁蛋白等hCG、CT、铁蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等筛查诊断和鉴别诊断监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用继续治疗期间的肿瘤标志物的行为月初始浓度高.治疗响应，减少缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加.化学治疗浓度.经治疗缓解的病人治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？临床意义——预后应用治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系：基础水平高可能处于癌症晚期，通常预后较差基础水平正常或仅轻微升高不表达或者表达受到抑制存活期延长。存活曲线TumourMarkersTM水平高生存期（月）21020存活率(%)10080604020TM水平低肿瘤标志物临床应用的其他几个问题“正常参考值”问题检测技术上存在多种影响因素灵敏度和特异性是一对矛盾快速、操作界面友好检测灵敏度高，检测量程宽稳定性好（包括仪器、试剂和质控）时间性误差和其他误差概率小特色标记，容易标准化和实验室之间互认检测结果肿瘤标志物系列检测为罗氏诊断产品的最显著特色罗氏电化学发光免疫分析的优势