肿瘤标志物在临床中的应用

1/10肿瘤标志物在临床中的应用在肿瘤的研究和临床实践中，早起发现、早期诊断、早起治疗是关键。肿瘤标志物在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的价值。肿瘤标志物是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。肿瘤标志物监测结果异常不等于恶性肿瘤，只能看做是高危人群，对患者的诊断要结合其临床表现、生物个体差异以及相关生理、病理检测综合评定。肿瘤标志物联合监测的相关性一：甲胎蛋白AFP甲胎蛋白是1956年在胎儿血清中发现的一种转移性的甲种球蛋白。AFP主要由胎盘层、其次是卵黄囊合成，胃肠道粘膜和肾脏合成较少。妊娠妇女血和尿中的AFP含量会持续升高，从妊娠13周开始上升，至28-32周达到高峰。胎儿血浆中的AFP值可达到3mg/ml，随后逐渐降低。而正常孕期羊水中AFP称恒定状态。出生后，婴儿AFP合成会很快受到抑制，其血清含量降至50ug/L以下。3个月至周岁婴儿的血清AFP浓度已接近成人水平。应用1.原发性肝癌AFP升高时原发性肝癌的重要指标之一，其特异性强、灵敏度高。原发性肝癌患者血清中存在大量AFP，且其在临床症状出现前8个月就可以检测出，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预测可得到明显改善，故肝硬化。慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应该半年检测一次。因此AFP临床检测对早期诊断原发性肝癌有良好的价值。血清含量大于400ug/L作为原发性肝癌的诊断阈值。大部分患者呈持续性高水平升高，部分患者呈低水平升高，即20-400ug/L。但AFP阴性不能排除原发性肝癌，因为18%-20%的原发性肝癌患者血清AFP正常。AFP的测定对原发性肝癌治疗后随访也有重要意义。肝癌手术后，甲胎蛋白的值逐渐下降，若下降不明显，说明手术不彻底或复发。2.孕妇血清AFP与胎儿状态当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿、脊柱裂等，母体血清AFP异常增高。有报道称，正常孕妇血清AFP大于800ug/L时预示胎儿处于危境或已经死亡，大于1075ug/L是多见死胎流出，其死胎的诊断率可达80%。另外，2/10若胎儿有先天性肾病综合征、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、法乐氏四联症时，羊水中AFP也明显增高。3.其它肿瘤有报道指出，68%-92%卵黄囊肿瘤者血清AFP上升。此外，胃癌、结肠癌等由内胚层衍生组织发生的癌，即使未发生肝转移也可合成AFP。血清AFP的升高与癌的原发部位有关。4.肝良性病变有些肝良性病变时，血清AFP也会升高。如病毒性肝炎者轻度升高，慢性肝炎者有20%AFP升高，爆发性肝炎者AFP也明显升高。病理检验发现AFP升高与肝细胞再生与受损有关。二：癌胚抗原CEA癌胚抗原是1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已经很低。健康成年人血清中CEA浓度小于2.5ug/L。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使上述各种肿瘤患者的血清阳性。应用1.在临床上，CEA大于60ug/L时，常提示结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌等，其中结肠癌有70%-90%高度阳性。确诊肿瘤患者CEA值升高，则表明有瘤细胞残存或增值；如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者血清CEA量明显升高大多显示为肿瘤侵润，其中70%为转移癌。目前已知，在某些内胚层来源的恶性肿瘤时CEA也会升高。但10%的良性肿瘤以及内胚层组织重症疾病也可使CEA浓度升高。因此，CEA不是一种癌的特异性抗原，而应该认为是一种癌相关抗原；并可能在肿瘤细胞的转移上发挥一定作用。例如，肺癌患者有肝转移时，血清CEA阳性可达85%。一般无转移灶的早期肿瘤患者，其血清CEA含量升高幅度较低；而有远处转移者其含量急剧升高。2：测定血液中的CEA水平除用作癌症高危人群的早期初筛预警外，还可用于检测治疗效果评价和预后分析。一般病情好转时，血清CEA含量下降，病情发展时血清CEA含量升高。如肿瘤术后或放、化疗后，血液中CEA水平将明显下降；如果治疗成功，血液中CEA水平将持续下降至正常水平；如效果不佳或癌症复发，则CEA水平将再次回升至不正常水平。持续对血清CEA含量进行动态观察可检测癌症的复发，一般可早与临床表现2-18个月。一般来说，手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤；若CEA浓度持续不断升高，或其数值超出正常5-6倍者均提示预后不良。故连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更具有意义。3.临床上血清CEA浓度的变化主要有下列原因：（1）原发性结肠癌，患者CEA升高占45%-90%。3/10（2）胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系肿瘤，阳性率50%-70%。（3）结肠癌患者手术切除后1-3周内血中CEA可下降到正常水平。如术后CEA持续阳性，说明手术切除不完全或癌肿发生转移，提示病人预后较差或有复发的可能。（4）良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人CEA也有部分升高，但远远低于恶性肿瘤，一般小于20ug/L。所以测定CEA可以作为良性与恶性肿瘤的鉴别诊断依据。4：而其中还有一点吸烟会影响血清中CEA浓度值CEA是一种具有人类胚指抗原的酸性糖蛋白，正常CEA分泌入胃肠道，而失去极性的癌细胞分泌CEA则进入血液和淋巴液，故血中增高。肺癌患者可有血清CEA增高肺腺癌患者血清CEA增高最明显，动态测定CEA对肺腺癌患者病情监测、疗效评价有一定临床意义。现在已经公认吸烟室肺癌的重要危险因素。有报道吸烟者肺癌死亡率比不吸烟者高10-13倍。从以上结果可以看出，随着吸烟史时间延长，人群血清CEA含量在5ug/L一下范围内所占百分比逐渐减少，从正常对照组的96.4%减少到吸烟史20年以上的72.7%。而含量在5ug/L-10ug/L所占百分比逐渐增多，从正常对照组的3.6%增加到吸烟史20年以上的22.3%，有少部分CEA含量达到10ug/L以上，差异非常明显。由此可以看出，吸烟时间越长，血清CEA含量升高可能性越大，就增加肺癌发病率，吸烟人群地鼓起检测血清CEA值，如果CEA值升高，建议应该停止吸烟，减少肺癌发生。由于吸烟会影响血清CEA值，所以，应用CEA作为辅助临床诊断时，要详细询问病史，排除吸烟因素的影响，根据病人的症状、体征、其它检验结果，经过综合分析，最后作出正确的诊断。三：前列腺癌检测标志物PSA、F-PSA前列腺癌在男性所有癌症中占10%-20%，是男性最常见的肿瘤之一。其病程进展缓慢，男性在大于65岁时发病率猛增，因此前列腺癌是威胁50岁以上男性生命的主要癌症，在西方，占男性死亡率的第二位。流行病学调差表明，随着我国生活水平的改善、环境污染及膳食结构的西化，前列腺癌的发病率也日趋升高，必须引起高度重视。应用1：前列腺特异性抗原PSA、游离前列腺特异性抗原F-PSA自前列腺特异性抗原发现个二十多年来，它已经成为最有效的前列腺癌的肿瘤标志物，并在诊治前列腺癌方面扮演着十分重要的角色。美国FDA已经批准将PSA检测作为50岁男性的普查指标。（1）研究表明，大多数正常男性血清PSA含量均小于4ug/L。当定量检测值大于10ug/L时，此时前列腺癌的诊断特异性高达90%-97%。（2）在诊断前列腺癌时，测定多种PSA的复合物比单独测定PSA有更高的特异性。而PSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过F-PSA/TPSA的比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺癌增生的目的。前列腺癌患者的F-PSA/TPSA比值明显增高。F-4/10PSA/TPSA界限指定为0.16，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，F-PSA和PSA联合检测对诊断前列腺癌更有意义。（3）血清PSA、F-PSA除了早期发现前列腺癌，还可以用于治疗后的监控。一般90%术后患者的血清PSA值可降至不能检出；50%以上的患者在两个月内血清PSA降至正常。四：神经元特异性烯醇化酶NSE烯醇化酶是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶，有三个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成包括五种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚体是该酶分子的活性形式。γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，成为神经元特异性烯醇化酶，即NSE。应用NSE时神经母细胞瘤和小细胞肺瘤的标记物。神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童的8%-10%。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更具有意义。小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，占肺癌的25%-30%。小细胞肺癌可表现神经内分泌细胞的特性，患者血清中有过量的NSE表达，比其他肺癌和正常对照高50倍以上。小细胞肺癌对符合化疗及放疗敏感，且有相关治愈报道，因此正确诊断癌症的类型，特别是确定小细胞肺癌的诊断十分重要。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65%-100%，是目前公认的SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。NSE水平与SCLC转移程度有关，但与转移的部位无关。NSE水平与其对治疗的反应性之间具有良好的相关性，因此对患者进行跟踪监测可判断癌肿病情进展和治疗效果。化疗24小时后NSE下降时治疗效果良好的标志。NSE高于11.8ug/L预示SCLC患者生存率较短。术后，NSE升高是癌症复发的早期标志，复发患者中有86%升高，有65%的复发者提前12周出现升高。总之，检测血清NSE水平对小细胞肺癌的鉴别诊断、病情判断及疗效均有重要意义。而且NSE对小细胞肺癌既有很高的灵敏度又有很好的特异性，在小细胞肺癌诊疗方面的应用明显优于其他诊疗标志物。五：癌抗原CA125癌抗原125是从卵巢浆液性囊腺癌细胞株所获得的抗原，属一种与上皮性卵巢癌相关的高分子糖蛋白，分子量约为200000-500000；表达于胚胎体腔上皮组织，存在与上皮性卵巢癌组织和病人的血清中。加热至100℃时CA125的活性被破坏，正常人血清CA125阳性临界值为35KU/L。CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。在浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌、输卵管癌及为分化卵巢癌患者中CA125含量可明显升高。当卵巢癌复发时，在临床确诊前几个月便可呈现CA125升高，尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值。CA125测定和盆腔检查的结合可提高诊断的特异性。动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗监控。一般治疗后，CA125含量可明显下降，5/10若不能恢复至正常范围，应考虑有残存肿瘤的可能。通常95%的肿瘤残存患者的血清CA125浓度大于35KU/L。然而，CA125浓度轻微上升还见于1%正常妇女，3%-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患者；怀孕期前3个月、行经期、子宫内膜异位症、子宫纤维变性、急性输卵管炎、肝病、胸腹膜和心包感染等，也可见到其稍有上升。CA125是一种与上皮性卵巢癌相关的高分子糖蛋白。卵巢癌多见于55-75岁妇女中，其发病率随年龄增长上升，由它引起的死亡占40岁以上妇女死亡原因的2%。研究表明，浆液性子宫内膜样癌、透明细胞癌及未分化卵巢癌患者血清中的CA125含量明显升高。应用临床上卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化