肿瘤标志物检测的临床应用

肿瘤标志物的检测和临床****院•肿瘤标志物(tumormarker,TM):在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞产生的(或者）由机体对肿瘤细胞反应而产生的!标志着肿瘤存在和生长的一类物质肿瘤标志物免疫分析理想的肿瘤标志物特异反映特定肿瘤；量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反映性。容易检测准确可靠现实的肿瘤标志物灵敏度有限；特异性有限；存在正常异常交错；存在不稳定性与临床表现存在差异血清肿瘤标志物的生物学分类糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类糖类抗原CarbohydrateAntigen,CA包括糖蛋白与糖脂，常表现为粘蛋白（mucin）形式。抗原决定簇可定位在糖链上或者在蛋白核上。肿瘤相关1-3糖肿瘤相关四糖粘蛋白11.1肿瘤相关1-3糖天然自身抗原Tn。Tn为单一半乳糖基衍生物CA724胃癌的首选标志物对晚期胃癌的诊断阳性率50%~70%天然自身抗原T。T表现于多种肿瘤，在免疫组织化学上T升高常示预后不好（如胃癌）在血清方面，胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌等。CA-724胃癌首选的肿瘤标志物(不是高度特异的)胃癌CA72-4浓度上升的发生率临床敏感度为28％～80％，通常在40％～46％左右显著高于CAl9-9(平均为32％左右)和CEA(20％～24％)。CA72-4浓度与病情进展的相关性阳性率分别为：11％(IA期)，20％(IB)13％(Ⅱ)，46％(ⅢA),41％(ⅢB)58％Ⅳ)和56％(肿瘤复发期)。手术后的CA72-4水平在1～2周内下降到正常CA-724结肠直肠癌辅助的肿瘤标志物结肠直肠癌CA72-4浓度上升的发生率临床敏感度为20％～41％。CA72-4浓度的上升与肿瘤的临床分期(Dukes分级)有关:3％～29％(A)，30％～31％(B)，22％～53％(C)，55％～70％(D)CA72-4与病程的相关性肿瘤完全切除后，肿瘤标志物的浓度18d内会下降，长期监测，(阳性者)78％的临床肿瘤复发前出现.应该与CEA联合检测术后肿瘤复发早期或同时检测的临床敏感度从78％增加到87％。CA-724其他胃肠道肿瘤的辅助诊断价值CA72-4的水平异常升高胆管癌:35％～52％胰腺癌:17％～35％食管癌:4％～25％这些病例中，CA19-9显著优于CA72-4。粘蛋白型卵巢癌敏感度为47％～80％.1.2肿瘤相关四糖S-Lea,S-Lex,S-Lac4等乳四糖的衍生物。形成CA50、CA19-9、CA242这一组最重要的胰腺癌标志物，尚不知其确切结构。CA19-9，胃肠道癌抗原(GICA)绝对指征疑有胰腺癌、肝癌、胆道癌或胃癌上述癌症患者病情监测。相对指征结直肠癌(CEA之后的次选肿瘤标志物)卵巢癌(CAl25之后的次选肿瘤标志物)病情监测。CA19-9与胰腺癌胰腺(分泌性导管)癌敏感度为70％～95％，特异性为72％～90％阳性预示值和阴性预示值分别为95％和78％。CA19-9测定值异常的程度和胰腺癌多因素有关：肿瘤位置(决定水平37u／ml)胰头80％，体、尾57％;肿瘤范围决定水平为(37U／m1)：3cm57％,3～6cm80％，6cm100％。CA19-9与其他消化道肿瘤肝癌和胆管癌肝细胞和胆管细胞癌的临床敏感度为22％～51％胆管癌为55％～79％鉴别良性或恶性胆管阻塞:决定水平宜200U／mlCA19-9水平200U／m1同时CEA水平5ng/ml:有助于鉴别肝细胞癌(来自硬化性胆管炎)是否伴有胆管细胞癌。CA19-9与其他消化道肿瘤胃癌敏感度为26％～60％CAl9-9和CEA的联合应用:判断外科手术预后的独立因素结直肠癌敏感度为18％～58％与肿瘤的分期有关(DukesAO％～7％，B17％，C47％，D75％)。术前CAl9-9值:术后存活率的独立预示值(决定水平为37U／ml：3年存活率为61％～90％)。1.3粘蛋白1（Mucin1）此类标志主要是与乳腺癌相关CA15-3、MCA、CA27-29CA15-3对Ⅰ~Ⅳ期乳腺癌发生转移后检出率60%-90%肝转移检出率：CA15-3为95%，CA27-29为72%；骨转移检出率:CA15-3为70%，CA27-29为70%。对转移性乳腺癌，联合检测的价值747678808284868890CEACA15-3CEA+CA15-3Sensitivity(%)CA-1251.对卵巢癌有较高的临床诊断价值：高值与肿瘤大小有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关2.多种肿瘤表达（部分肺癌、部分中晚期消化道恶性肿瘤）高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关治疗后的测量值与疗效和预后密切相关3.多种良性疾病会少量升高！糖类抗原的共同特点结构复杂，抗原决定位点多；抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异；与多种恶性肿瘤有关。与同类肿瘤不同的生物特性有关。与多种良性疾病有关。糖类抗原的一般临床应用指征CA72-4胃癌；卵巢、胰腺、乳腺CA19-9胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤CA15-3乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤CA242结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类肿瘤胚胎抗原OncofetalAntigen癌胚抗原CarcinoEmbryonicAntigenCEA结直肠癌：60％；腺癌中敏感性高于上皮癌,胃癌、肺癌等。吸烟引起升高（～20％）甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性80%。另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFPAFP的临床价值诊断高危人群(肝硬化、睾丸肿胀)原发性肝细胞癌胚胎细胞肿瘤。治疗和病程进行监测。甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP肝细胞癌肝癌的患者中仅有60％(临床特异性75％)会有血清AFP浓度异常。32％的病例AFP1mg/L，约50％的AFP100μg/L。AFP最高可达10g／L。原发性肝细胞癌中，有5％～10％的病例AFP正常。微小肝癌AFP可能正常。甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP胆管细胞癌时AFP正常。肿瘤大小、生长速度、分期与AFP浓度并不相关AFP持续上升与肿瘤内未分化细胞比例的上升有相关性。AFP阳性的肝脏疾病患者发展为原发性肝细胞癌的比例较高，而且5年的预后较差。甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP非恶性疾病人群筛查AFP升高最常见的可能是怀孕！肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定维持一段时间，或只是短暂升高。既有肝硬化、AFP浓度又有异常的患者发展为原发性肝细胞癌的风险高。急慢性活动性肝炎的患者中也可观察到AFP浓度升高，但是暂时的。暴发性肝炎AFP的升高(再生)似乎与预后良好有关。癌胚抗原CEACarcinoEmbryonicAntigen180KD的糖蛋白，发现于30多年以前。CEA家族已经全部清楚，它有29个基因已经发展了大量不同特异性的单克隆抗体癌胚抗原CarcinoEmbryonicAntigen指征结肠直肠癌、胃、胰、肺、乳腺、卵巢和宫颈癌中的辅助诊断、监测复发。肝肿瘤的鉴别诊断。癌胚抗原CarcinoEmbryonicAntigenCEA诊断敏感度：肠直肠癌和甲状腺髓样癌最高。在结肠直肠癌中，CEA上升与肿瘤分级有关：DukesA20％；B为40％～60％;C为60％～80％；D为80％～85％。乳房癌:非转移患者，10％上升，而一般不超过参考范围上限值的5倍。转移患者，敏感度50％～60％，25％的患者CEA浓度超过参考范围上限值的5倍。胃、胰、肺、卵巢和宫颈癌中，随肿瘤的分期不同，50％～70％的病例CEA浓度上升。血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类细胞角蛋白Cytokeratin细胞角蛋白19片段Cyfra21-1较为广谱的肿瘤标志物与肿瘤病程进展、转移密切相关。细胞角蛋白CytokeratinCyfra21-1肺鳞癌的首选标志物。多种类型肺癌或其他恶性肿瘤肺转移均可能升高,提示癌细胞处于快速增殖和凋亡期!血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类肿瘤相关酶前列腺特异性抗原ProstateSpecificAntigenPSA神经元特异性烯醇化酶Neuron-SpecificEnolaseNSE鳞状细胞癌抗原(SCC)PSA单链糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶，由前列腺上皮细胞所分泌.大部分在血液中与抗糜蛋白酶（ACT）形成复合体（PSA-ACT），无生物活性。F-PSA与PSA-ACT两者之间的分布可能有动态变化.PSA是前列腺癌诊断的首选标志物，检出率在70%-90%。在4-10ng/mL范围内与良性前列腺增生有较多的交叉计算F/T可提高对前腺癌诊断的特异性，一般癌症患者F/T20%。PSA最初于1971年由Hara等人发现并分离，于1977年由Wang等人检定。PSA一个肽链的糖蛋白。PSA是完全由前列腺上皮细胞产生的类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶。直肠指检（DRE）增加PSA水平。DRE前取样或10天之后前列腺特异性抗原不同年龄需要不同的Cut-offAgeMedian95thPercentile(years)n(ng/ml)(ng/ml)36–451000.51.345-551900.62.155-652110.73.245-654010.72.8*65-81780.76.4allages5790.73.2*cut-offfPSA/tPSA(%)健康增生BPH1020300前列腺癌40271320cut-offfPSA/tPSA区别NSENSE是指糖酵解中烯醇化酶的γγ-,αγ-两种异型双体;主要分布在神经元和神经内分泌细胞,是这类细胞肿瘤的标志和小细胞肺癌（SCLC）的首选标志物。NSE对小细胞肺癌的检出率70%-80%在对化疗的监测中，如化疗不能使NSE降至正常范围，死亡的危险性比降至正常组高2.3倍。肺癌的肿瘤标志物•CEA•CYFRA21-1•NSE•CA19-9•CA125血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类激素类标志物降钙素CalciTonin,CT：甲状腺髓样癌、SCLC(联合NSE、CEA)；另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等。人绒毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。血清肿瘤标志物糖类抗原胚胎性抗原细胞角蛋白肿瘤相关酶激素类标志物其他蛋白质类其他蛋白质类β2－微球蛋白（β2－MicroGlobulin,β2-MG）:慢淋、淋巴瘤、多发性骨髓瘤铁蛋白（Ferritin,Fer）：白血病、肝、肺、乳腺等本周蛋白（Bence-JonesProtein,BJP）:MM尿30%电泳90%甲状腺球蛋白（Thyroglubulin,Tg):甲状腺癌复发、转移60%筛查诊断和鉴别诊断监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用临床意义——高危人群中恶性肿瘤的早期检测有肿瘤家族史和有症状的患者，建议筛查：肝硬化患者检测AFP疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hcG。男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA。疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。肿瘤标记物的临床应用常见恶性肿瘤筛查积极和谨慎使用•高危险人群:•老年人;比较