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第六章半固体制剂——软膏剂、眼膏剂、凝胶剂和栓剂第一节、软膏剂一、概述•软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。因药物在基质中分散状态不同，有溶液型软膏剂和混悬型软膏剂之分。溶液型软膏剂为药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中制成的软膏剂；混悬型软膏剂为药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。•乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂由于基质不同，可分为W/O型乳膏剂与O/W乳膏剂。二、软膏剂的基质•作用基质（bases），赋予软膏剂的形成，同时有决定了软膏剂的质量和和治疗作用。•软膏剂的基质要求1.性质稳定，与主药不发生配伍变化2.润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布3.具有吸水性，能吸收伤口分泌物4.不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能5.易洗除，不污染衣服（一）油脂性基质•性质为一类强疏水性物质•特点1.润滑、无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护、软化作用，不易长菌，适用于表皮增厚、角化、被裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。2.因其油腻性及疏水性大，造成药物释放性能差，不易用水洗涤等缺点，故不适用于有渗出液的皮肤损伤，主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。1．烃类系从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。•凡士林（1）性质稳定，无臭味，无毒、无刺激性，不会酸败，能与多种药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。（2）吸水性能差，不适宜急性而且多量渗出液的患处。（3）若在凡士林中加入适量的羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可制成W／O型乳剂基质，增加其吸水性能。（4）水溶性药物与凡士林配合时，还可加适量表面活性剂如非离子型表面活性剂聚山梨酯类于基质中以增加其亲水性。•固体石蜡为各种固体饱和烃的混合物，用于调节软膏的稠度。•液状石蜡为各种液体烃的混合物，主要用于调节软膏稠度，在油脂性基质或W／O型软膏中用以研磨药物粉末以利于与基质混合。2．类脂类系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的吸水性，多与其它油脂性基质合用。•羊毛脂一般是指无水羊毛脂，吸水性强，可吸收约2倍其重量的水分，形成W/O型乳剂基质。常与凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性与穿透性。含30％水分的羊毛脂称为含水羊毛脂。•蜂蜡与鲸蜡蜂蜡主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯，并含少量的游离醇及游离酸。鲸蜡主要成分为棕榈酸鲸蜡醇及少量游离醇类。蜂蜡和鲸蜡均为弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。3.油脂类多来源于动、植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。氢化植物油性质稳定，不易酸败。4.二甲基硅油（dimethicone）又称硅油或硅酮（silicones），是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的总称。为一种无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大，在非极性溶剂中易溶，随粘度增大，溶解度逐渐降低。对皮肤无刺激，常用于乳膏中作润滑剂。（二）乳剂型基质1.分类W/O型——“冷霜”；O/W型——“雪花膏”。2.乳剂型基质的特点药物的释放和透皮吸收较快（O/W型）适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症忌用于遇水不稳定的药物，如金霉素、四环素等3.乳剂型基质的组成油相（硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪酸）水相乳化剂调稠剂（液状石蜡、凡士林或植物油调节稠度）保湿剂（O/W型的乳剂型基质）防腐剂4.常用的乳化剂及乳剂型基质的处方分析（1）皂类a.一价皂常为一价金属离子钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸(如硬脂酸或油酸)作用生成新生皂，HLB15~18，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，易形成O/W基质，但油相过多时易转换为W/O型基质。一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增，但在18以上乳化能力又降低。新生皂作乳化剂形成的基质应避免用于酸、碱类药物制备的软膏，特别是忌与含钙、镁离子的药物配方。例：含有机铵皂的乳剂型基质•处方硬脂酸100g（油相基质、部分与三乙醇胺反应生成有机胺皂，作乳化剂）蓖麻油100g（调节稠度）液体石蜡100g（调节稠度）三乙醇胺8g（与硬脂酸反应生成有机胺皂，作乳化剂）甘油40g（保湿剂）羟苯乙酯0.8g（防腐剂）蒸馏水452g（水相）油相水相b.多价皂系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，HLB＜6，形成W/O基质。多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。例：含多价皂的乳剂型基质•处方硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17g蜂蜡5g地蜡75g液体石蜡410g白凡士林67g双硬脂酸铝10g氢氧化钙1g羟苯丙酯1g蒸馏水401.5g（2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯a.高级脂肪醇常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇），为弱的W/O型乳化剂。均不溶于水，但有一定的吸水能力，与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳剂基质。十六醇及十八醇用于O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性和稠度。b.脂肪醇硫酸酯类常用的有十二醇硫酸酯钠，又名月桂醇硫酸钠。是阴离子表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。常用量0.5~2%。常与其他W/O型乳化剂（如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等）合用。本品与阳离子表面活性剂作用形成沉淀并失效，加入1.5~2%氯化钠使之丧失乳化作用，适宜pH6~7，不应小于4或大于8。例：含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质•处方硬脂醇220g（油相，辅助乳化剂）十二烷基硫酸钠15g（乳化剂）白凡士林250g（油相）羟苯甲酯0.25g（防腐剂）羟苯丙酯1.0g（防腐剂）丙二醇120g（保湿剂）蒸馏水加至1000g（水相）（3）多元醇酯类a.硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)•即单、双硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。•本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。例：含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质[处方]硬脂酸甘油酯35g（油相，辅助乳化剂）硬脂酸120g（油相，部分生成有机胺皂，乳化剂）白凡士林10g（油相）羊毛脂50g（油相）三乙醇胺4ml（与硬脂酸生成有机胺皂，乳化剂）羟苯乙酯1g（防腐剂）蒸馏水加至1000g（水相）b.聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦非离子型表面活性剂。聚山梨酯，即吐温类，HLB值在10.5～16.7之间，为O/W型乳化剂；脂肪酸山梨坦，即司盘类，HLB值在4.3~8.6之间，为W/O型乳化剂。各种非离子型乳化剂均可单独制成乳剂型基质，但通常是与其他乳化剂合用调节HLB值，使基质更加稳定。非离子型表面活性剂为乳化剂的基质中可用的防腐剂有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量约0.2%。对羟苯酯类、季铵盐类、苯甲酸等防腐剂，因使其络合而使之部分失活，但可适当增加防腐剂用量予以克服。例:含聚山梨酯类的乳剂型基质•处方硬脂酸60g聚山梨酯8044g油酸山梨坦8016g硬脂醇60g液状石蜡90g白凡士林60g甘油100g山梨酸2g蒸馏水加至1000g注解处方中聚山梨酯80为主要乳化剂(O/W型)，油酸山梨坦(Span80)为反型乳化剂(W/O型)，以调节适宜的HLB值而形成稳定的乳剂基质。硬脂醇为增稠剂制得的乳剂型基质光亮细水长腻，也可用单硬脂酸甘油酯代替得到同样效果。例:含油酸山梨坦为主要乳化剂的乳化型基质•处方单硬脂酸甘油酯60g蜂蜡50g石蜡50g白凡士林50g液状石蜡250g油酸山梨坦8020g聚山梨酯8010g羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000g•注解处方中油酸山梨坦为主要乳化剂，形成W/O型乳剂型基质，聚山梨酯80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用。单硬脂酸甘油酯，蜂蜡，石蜡均为固体，有增稠作用，单硬脂酸甘油酯用量大，制得的乳膏光亮细腻且本身为W/O型乳化剂。蜂蜡中含有蜂蜡醇也能起较弱的乳化作用。（3）聚氧乙烯醚类a.平平加O（perrgolO）即十八（烯）醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，为提高其乳化效率，增加基质稳定性，可用不同辅助乳化剂，按不同配比制成乳剂型基质。例：含平平加O的乳化型基质处方平平加O25～40g十六醇50~120g凡士林100g液状石蜡100g甘油50g羟苯乙酯1g蒸馏水加至1000gb.乳化剂OP•以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦为非离子O/W型乳化剂，HLB值为14.5可溶于水，1%水溶液的pH值为5.7，对皮肤无刺激性，常与其他乳化剂合用。•本品耐酸、碱、还原剂及氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5%~10%。•本品不宜与羟基类化合物，如苯酚、间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。例：含乳化剂OP的乳剂型基质•处方硬脂酸114g蓖麻油100g液体石蜡114g三乙醇胺8ml乳化剂OP3ml羟苯乙酯1g甘油160ml蒸馏水500ml（三）水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如CMC-Na属凝胶基质。目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。药剂中常用的PEG平均分子量在300～6000，PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，药物释放快，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。例：含聚乙二醇的水溶性基质•处方聚乙二醇3350400g聚乙二醇400600g•制法将两种聚乙二醇混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌至冷凝，即得。•注解若需较硬基质，则可取等量混合后制备；若药物为水溶液(6%-25%的量)，则可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以调节稠度。三、软膏剂的附加剂在药剂及化妆品局部外用制剂中常用的附加剂有：（一）抗氧剂主要用来保护软膏剂的化学稳定性。常用的抗氧剂分为三种：第一种是能与自由基反应，抑制氧化反应。如VE、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)和丁羟基甲苯(BHT)等；第二种是由还原剂组成，如抗坏血酸，异抗坏血酸和亚硫酸盐等。第三种是抗氧剂的辅助剂，它们通常是螯合剂，如EDTA和巯基二丙酸等。（二）防腐剂防腐剂应对皮肤无毒、无刺激。其选择与用量除要考虑虑对基质的影响外，还应有适宜的分配性质，保证在水相有足够浓度的防腐剂。（三）保湿剂四、软膏剂的制备及举例•软膏剂的制备，按照形成的软膏类型、制备量及设备条件不同、采用的方法也不同。•溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。•乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也属于混悬型软膏。•制备软膏的基本要求，必须使药物在基质中分布均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法和加入药物的方法正确与否密切相关。（一）制备方法1.研磨法•适用于小量制备油脂性基质的软膏。•不宜用于水溶性基质和乳剂型基质•一般在常温下将药物与基质等量递加混合均匀。此法，且药物为不溶于基质者。2.熔融法•常用于大量制备油脂性基质的软膏。•对于含固体成分的基质，先加温熔化高熔点基质后，再加入其他低熔成分熔合成均匀基质，然后加入药物，搅拌均匀冷却即可。3.乳化法专门用于制备乳剂型基质的软膏。将连续相加到分散相中，适用于