细胞增殖调控与癌细胞

翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社第14章细胞增殖调控与癌细胞第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社第一节细胞增殖调控一.MPF的发现及其作用•卵细胞成熟促进因子（maturationpromotingfactor）•细胞有丝分裂促进因子（mitosispromotingfactor）•M期促进因子（M-phasepromotingfactor）。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社•与M期细胞融合的间期细胞发生了形态各异的染色体凝缩，并称之为早熟染色体凝缩（prematurechromosomecondensation，PCC）。此种染色体则称为早熟凝缩染色体。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社图14－2非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一次卵裂示意图第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社在成熟的卵细胞的细胞质中，必然有一种物质，可以诱导卵母细胞成熟。他们将这种物质称作成熟促进因子，即MPF。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系•证明MPF中的p32可以被p34cdc2特异抗体所识别，并且p34cdc2多肽片段可以增强MPF活性，表明二者为同源物。•其同源性又被后来的序列分析进一步证明。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社三、周期蛋白•均含有一段相当保守的氨基酸序列，称为周期蛋白框（cyclinbox），约含100个氨基酸残基，其功能是介导周期蛋白与CDK结合。•近N端含有一段由9个氨基酸残基组成的特殊序列RXXLGXIXN），称为破坏框（destructionbox），主要参与泛素依赖性的cyclinA和B的降解。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社哺乳动物和酵母细胞周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK活性的关系第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社四、CDK和CDK抑制因子第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社五、细胞周期运转调控（一）G2/M期转化与CDK1的关键性调控作用•CDK1激酶，在细胞周期中的含量相对稳定，而cyclinB的含量则呈现周期性变化；•p34cdc2蛋白只有与cyclinB结合后才有可能表现出激酶活性。因而，CDK1活性首先依赖于cyclinB含量的积累。•cyclinB一般在G1期的晚期开始合成，通过S期，其含量不断增加，到达G2期，其含量达到最大值。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社（二）M期周期蛋白与细胞分裂中期向后期转换细胞周期运转到分裂中期后，M期cyclinA和B将迅速降解，CDK1活性丧失，上述被CDK1磷酸化的靶蛋白去磷酸化，细胞周期便从M期中期向后期转化。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社（三）G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK细胞由G1期向S期转化主要受G1期周期蛋白依赖性CDK所控制。•在哺乳动物细胞中，G1期周期蛋白主要包括cyclinD、E，或许还有cyclinA。与G1期周期蛋白结合的CDK主要包括CDK2、CDK4和CDK6等。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社SCF泛素化依赖蛋白质降解途径第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社在整个细胞周期中DNA复制一次，而且只能一次。执照因子假说——对细胞核染色质DNA复制发行“执照”（licensing）。在M期，细胞核膜破裂，胞质中的执照因子与染色质接触并与之结合，使后者获得DNA复制所必需的“执照”。细胞通过G1期后进入S期，DNA开始复制。随DNA复制过程的进行，“执照”信号不断减弱直到消失。到达G2期，细胞核不再含有“执照”信号，DNA复制结束并不再起始。只有等到下一个M期，染色质再次与胞质中的执照因子接触，重新获得“执照”，细胞核才能开始新一轮的DNA复制。DNA复制执照因子的主要成分Mcm蛋白（minichromosomemantenanceprotein）是其主要成分。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社（四）S/G2/M期转换与DNA复制检验点DNA复制还未完成或者DNA复制出现问题，细胞周期便不能向下一个阶段转换。DNA复制检验点主要包括两种：S期内部检验点（intra-Sphasecheckpoint）以及DNA复制检验点（replicationcheckpoint）第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社六、其他因素在细胞周期调控中的作用内在因素：癌基因和抑癌基因；•外在因素：离子辐射、化学物质作用、病•毒感染、温度变化、pH变化等。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社第二节癌细胞一、癌细胞的基本特征（一）细胞生长与分裂失去控制（二）具有浸润性和扩散性癌细胞的扩散第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社（三）细胞间相互作用改变（四）表达谱改变或蛋白质活性改变（五）体外培养的恶性转化细胞的特征第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社二、癌基因与抑癌基因•癌基因（oncogene）是控制细胞生长和分裂的一类正常基因，其突变能引起正常细胞发生癌变。•抑癌基因编码的蛋白质，其功能是正常细胞增殖过程中的负调控因子，在细胞周期的检验点上起阻止周期进程的作用，或者是促进细胞凋亡，或者既抑制细胞周期调节，又促进细胞凋亡。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社控制细胞增长和增殖，并与肿瘤发生相关的7类蛋白第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社p53是一种转录因子，DNA的损伤会导致p53的水平上升，激活DNA的修复系统，同时启动很多下游基因的转录，其中包括p21CIP。p21能够与各种cyclin-CDK复合物结合，抑制它们的活性，使细胞周期阻滞，等待DNA完成修复。在DNA严重损伤的情况下，p53将诱导凋亡因子的表达，使细胞进入程序化死亡。第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社细胞信号调控网络及肿瘤发生相关的主要调控因子第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果•癌症的发生一般并不是单一基因的突变，而至少在一个细胞中发生5～6个基因突变第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社如两个拷贝都丢失或失活，才能引起细胞增殖的失控，而原癌基因的两个拷贝中只需要一个基因发生突变，便可能起到与癌基因类似的作用。造成杂合性缺失的两种机制第14章细胞增殖调控与癌细胞翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）©2011高等教育出版社四、肿瘤干细胞•肿瘤干细胞是一群存在于某些肿瘤组织中的干细胞样细胞。图14－19肿瘤干细胞与肿瘤的发生机制模型翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）配套PPT欢迎使用！Thanksforyourattention!