栓剂

《药剂学》第1页第五章栓剂一、概述（一）栓剂的概念及特点栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。栓剂应有适宜的硬度和韧性，无刺激性，引入腔道后，在体温条件下应能熔融、软化或溶解，且易与分泌液混合，逐渐释放药物产生局部作用或全身作用。栓剂的应用已有近百年的历史，早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等局部作用。后来又发现栓剂还可通过直肠给药发挥全身作用，并可避免肝脏的首过效应。（二）栓剂的种类栓剂因使用腔道不同可分为直肠栓、阴道栓、尿道栓、鼻用栓、耳用栓等。直肠栓为鱼雷形、圆锥形或圆柱形等，重量约2g，长约3～4cm；阴道栓为鸭嘴形、球形或卵形等，重量约5g，直径1.5～2.5cm；尿道栓一般为棒状，少用。栓剂因施用腔道的不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。直肠栓为鱼雷形、圆锥形或圆柱形等；阴道栓为鸭嘴形、球形或卵形；尿道栓一般为棒状。（三）栓剂的质量要求栓剂的质量要求为：①药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑，无刺激性；②塞入腔道后，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；③有适宜的硬度，以免在包装、储存或使用时变形。二、栓剂基质（一）理想基质的要求栓剂基质不仅赋予药物成型，且可影响药物局部作用和全身作用。优良基质应符合以下要求：（1）在室温下应有适当的硬度，塞入腔道时不致变形或碎裂。在体温下易软化、融化或溶解。（2）与药物混合后不起作用，亦不妨碍主药的作用与含量测定。（3）对黏膜无刺激性和无毒性，无过敏性，其释药速率应符合治疗要求，需产生局部作用者一般要求释药缓慢而持久；欲起全身作用者，则要求引入腔道后能迅速释药。（4）本身性质稳定，贮藏中应不影响其生物利用度，不发生理化性质的变化，不易生霉变质等。（5）具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水。（6）适用于热熔法及冷压法制备栓剂。（7）油脂性基质还应要求酸价在0.2以下，皂化价约200～245，碘价低于7，熔点与凝点之差要小。常用的栓剂基质可分为油脂性基质和水溶性基质。（二）油脂性基质1.可可豆脂本品是由梧桐植物可可树的种仁，经烘烤、压榨而得的固体脂肪。在常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为30～35℃，加热至25℃时开始软化，在体温下可迅速融化。在10～20℃时易粉碎成粉末。可可豆脂具有多晶型，有α、β、β’、γ等四种晶型，当加热至36℃，即熔点以上，再迅速冷至0℃，这样得到的可可豆脂熔点仅为24℃，原因是高温引起异构化，即稳定的β型（熔点为34℃）部分转变为其他几种不稳定的晶型（熔点为22℃以下），从而使熔点降低，以致难于成型和包装。为避免发生晶型转变，通常应采用缓慢加热升温，待可可豆脂熔化2/3时，停止加热，让余热使其完全熔化；或在熔化的可可豆脂中加入少量稳定晶型，以促使不稳定晶型转变成稳定晶型；也可在其熔化凝固时，将温度控制在28℃～32℃几小时或几天，使不稳定的晶型转变成稳定晶型。每100g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5%～10%吐温60可增加吸水量，且还有助于药物混悬在基质中。《药剂学》第2页2.半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油经水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯混合物。（1）椰油酯：系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。抗热能力较强，刺激性小。（2）山苍子油酯：亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸，再加硬脂酸与甘油经酯化而得。具有油脂光泽，主要理化性质与可可豆脂相似。（3）棕榈酸酯：系由棕榈油酸加硬脂酸与甘油酯化而成，对直肠黏膜和阴道黏膜均无不良影响，抗热能力强，酸价和碘值低，为较好的半合成脂肪酸酯。（4）硬脂酸丙二醇酯：系由硬脂酸和丙二醇酯化而成，是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物，无明显的刺激性，安全、无毒。（三）水溶性基质1.甘油明胶本品系用明胶、甘油与水制成，有弹性，不易折断，但塞入腔道后可缓慢溶于分泌液中，延长药物的疗效。通常用水：明胶：甘油=10：20：70的配比。以本品为基质的栓剂贮存时应注意在干燥环境中的失水性。本品也易滋长霉菌等微生物，故需加抑菌剂，如羟苯酯类。明胶是胶原的水解物，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐等均不能用甘油明胶作基质。2.聚乙二醇类（PEG）PEG1000、4000、6000三种的熔点分别为38～40℃、40～48℃、55～63℃。通常将两种或两种以上的不同分子量的聚乙二醇加热熔融，混匀，制得所要求的栓剂基质。本品对直肠黏膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20%的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中析出结晶。3.非离子型表面活性剂类（1）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类：系聚乙二醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，商品名为Myfi52，商品代号“S-40”。本品可以与PEG混合应用，制得性质较稳定、崩解释放均较好的栓剂。（2）泊洛沙姆：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，商品名为普朗尼克。本品有多种型号，随聚合度增大，物态从液态、半固态至蜡状固体，易溶于水。较常用的型号为188型，熔点为52℃。（四）附加剂栓剂中往往采用如下一些附加剂。1.表面活性剂在基质中加入适量的表面活性剂，往往能增加药物的亲水性，尤其对覆盖在直肠黏膜壁上的连续的水性黏液层有胶溶、洗涤作用，并造成有孔隙的表面，从而增加药物的穿透性。2.抗氧剂当主药易被氧化时，应采用抗氧剂，如叔丁基羟基茴香醚（BHA）、叔丁基对甲酚（BHT）、没食子酸酯类等。3.防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水性溶液时，可使用防腐剂及抑菌剂，如羟苯酯类。使用防腐剂时应验证其溶解度、有效剂量、配伍禁忌以及直肠对其耐受性。4.硬化剂若制得的栓剂在贮存或使用时过软，可以加入硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节，但其效果十分有限。因为它们的结晶体系和构成栓剂基质的三酸甘油酯大不相同，所得混合物明显缺乏内聚性，因而其表面异常。5.乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相，特别是在此相含量较高时（大于5%），可加适量的乳化剂。6.着色剂可选用脂溶性着色剂，也可选用水溶性着色剂，但加入水溶性着色剂时，必须注意加水后对pH和乳化剂乳化效率的影响，还应注意控制脂肪的水解和栓剂中的色移现象。《药剂学》第3页7.增稠剂当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良，或因生理上需要时，栓剂制品中可酌加增稠剂，常用作增稠剂的物质有氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等。8.吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂，为增加全身吸收，可加入吸收促进剂。特别是大分子药物在直肠黏膜中吸收相对困难，加入吸收促进剂，可提高药物的生物利用度。目前常用的直肠与阴道黏膜吸收促进剂有：非离子型表面活性剂、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯类以及尿素、水杨酸钠、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、环糊精类衍生物等可供选择。三、栓剂的作用及影响药物吸收的因素（一）栓剂的作用及其特点1.局部作用通常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。例如用于通便的甘油栓和用于治疗阴道炎的洗必泰栓等均为局部作用的栓剂。2.全身作用栓剂的全身作用主要是通过直肠给药，吸收进入血液循环而达到。药物经直肠黏膜上皮细胞吸收途径主要有两条，一条是经直肠上静脉经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后转运至全身。另一条是通过直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉而入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入体循环。因此，栓剂引入直肠的深度愈小（大约距肛门约2cm处），栓剂中药物在吸收时不经肝脏的量愈多。用于全身治疗的肛门栓剂、含药灌肠剂等，与口服给药相比有以下特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏；②对胃有刺激的药物可经直肠给药；③药物从直肠吸收，可以避免口服时受肝脏首过作用的破坏，还可以减少药物对肝脏的毒性和副作用；④药物直接从直肠吸收比口服受干扰少；⑤栓剂的作用时间比一般口服片剂长；⑥对不能或不愿吞服药物的患者或儿童，直肠给药比较方便；⑦对伴有呕吐的患者是一种有效的用药途径。尽管直肠给药有许多优点，但由于直肠无蠕动作用，表面无绒毛，皱褶较少，其有效吸收面积及局部体液容量比胃、小肠均要小得多，故直肠一般不是药物吸收的理想部位。（二）影响药物吸收的因素局部作用的栓剂，药物通常是不需要吸收或应尽量减少吸收的。而用于产生全身作用的栓剂，药物则需要通过直肠吸收，直肠黏膜是类脂屏障，药物从直肠吸收机理主要是被动扩散，其影响因素主要有：1.生理因素指用药部位直肠的解剖生理特性或状态对药物吸收的影响。如前所述，由于直肠血管分布与循环的差异，用药部位不同，将明显影响药物吸收分布过程。若距肛门2cm处，50%～75%药物不经门肝系统，可避免首过作用；若塞入距肛门处6cm处，则大部分药物进入门肝系统，故栓剂用药时不宜塞得太深。直肠的pH值对药物的吸收速度起重要作用，通常直肠液pH值约为7.4，无缓冲能力。因此，药物进入直肠后，直肠的pH值是由被溶解的药物所决定的。直肠无粪便存在，有利于药物扩散及与吸收表面的接触，可以得到理想的效果。再有，栓剂在直肠保留的时间与吸收也有很大关系，保留时间越长，吸收越完全，如阿司匹林栓用药后2小时即排便，吸收仅40%，若10小时排便，吸收近100%。腹泻、直肠脱水者一般不宜使用。2.药物的理化性质栓剂中药物吸收过程表明，在有限的直肠液和吸收表面，药物从基质释放到体液中的速度将是影响吸收的限速过程，而药物的溶解度、粒径、解离度等理化性质将影响其释放，进而影响吸收。（1）溶解度：一般水溶性大的药物吸收较多，因为药物易于溶解在体液中，实际上增加了药物与吸收部位的接触面，从而增加吸收。对于难溶性药物可用其溶解度大的盐类或衍生物制成油溶性基质的栓剂，以利于吸收。（2）粒径：药物在基质中不溶而呈混悬分散状态时，其粒径大小能影响吸收，小粒子有利于释放与吸《药剂学》第4页收。因此，一般制备混悬型栓剂的药物都宜微粉化。（3）脂溶性与解离度：直肠黏膜属类脂屏障，对药物分子有选择透过性。脂溶性好、不解离型的药物透过性好、最易吸收；未解离的分子愈多、透过性愈好，吸收愈快；高度解离的药物，如季铵盐类化合物透过极微或不透过、很难吸收。通常弱酸性药物pKa4.3，弱碱性药物pKa8.5，吸收均较快，弱酸性药物pKa3，弱碱性药物pKa10，吸收则慢，而药物的解离度可受用药部位pH值的影响，故降低弱酸性药物pH值或升高弱碱性药物pH值均可增加吸收。3.基质和附加剂药物从基质中释放得快，可产生较快而强烈的作用，反之则作用缓慢而持久。对于起全身作用的栓剂，要求药物在腔道里能从基质中迅速释放、扩散、吸收。但由于基质种类和性质不同，释放药物的速率和对药物影响的机理也不同。实验表明，基质的溶解行为正好与药物相反时，有利于药物释放，增加吸收。如脂溶性药物吲哚美辛制得的栓剂，以PEG为基质较以可可豆脂为基质溶出快10倍，体内平均达峰浓度增高15.18%，达峰时间缩短33.3%。为增加栓剂中药物的吸收，可加入表面活性剂等附加剂。例如在盐酸克伦特罗栓剂的基质半合成椰油酯中加入2%的聚山梨酯80后，在家兔体内的相对生物利用度比不加聚山梨酯80的增加约50%。但是不同的表面活性剂促进吸收的程度是不同的，如以乙酰水杨酸为模型药物，以半合成脂肪酸酯为基质，比较几种表面活性剂制成的栓剂，由家兔体内血药浓度得出的生物利用度值的顺序为：十二烷基硫酸钠（0.5%）聚山梨酯80十二烷基硫酸钠（0.1%）司盘80烟酸乙酯。四、栓剂的制备（一）处方设计应考虑的问题1.用药目的首先要考虑栓剂是起局部作用还是全身性治疗作用；用药部位是肛门、阴道还是尿道。2.药物希望药物快速作用，还是缓慢作用或持久作用。对于要制成全身作用栓剂的药物，应对其在体内的血药浓度和排泄速度有所了解，证实该药制成栓剂时，其生物利用度优于或